研究發現他汀類藥物與阿爾茨海默病認知能力下降速度減緩相關

研究發現他汀類藥物可減緩阿爾茨海默病患者的認知能力下降，重新引發對常見心臟藥物再利用的關注。

他汀類藥物一直用于降低低密度脂蛋白膽固醇和減輕心血管風險，現在可能迎來一個意想不到的新用途：減緩阿爾茨海默病患者的認知能力下降。并不是要逆轉或治愈，只是……讓下降的速度變得更緩和。

瑞典的一項大型注冊研究顯示，服用他汀類藥物的阿爾茨海默病患者，其思維能力下降得比不服用者要慢。這項研究發表在阿爾茨海默研究與治療上，由卡羅林斯卡學院的研究人員利用瑞典認知/癡呆癥登記處的真實數據進行。它并沒有證明因果關系——觀察性數據很少能做到這一點——但在一個疾病修正性成果仍然稀缺的領域，即使是一個可信的信號也很重要[1].

這項研究的參與者相當龐大，共有15,586名被診斷為阿爾茨海默病或混合性癡呆癥的患者，所有人都有臨床需要進行降脂治療的指征。近11,000人接受了他汀類藥物治療。診斷時的平均年齡為79.5歲，約60%為女性。

認知變化通過簡易精神狀態檢查（MMSE）進行跟蹤，這是一種常用的評估記憶、注意力、語言和基本問題解決能力的測試。在三年內，服用他汀類藥物的患者認知能力下降的速度比不服用者慢。雖然下降的趨勢沒有完全平穩，但確實有所減緩。

接下來是一個通常會引起投資者關注的細節：劑量-反應關系。

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服用標準每日他汀劑量的患者在三年后，平均MMSE得分比未服用他汀的患者高出0.63分。效果適中且可測量。這種效果在樣本量不足的試驗中可能會消失，但在反映真實臨床生活的復雜注冊研究中卻能顯現出來。

并非所有他汀的效果都相同。與服用阿托伐他汀或羅蘇伐他汀的患者相比，服用辛伐他汀的患者在三年后得分高出約一分。在年輕患者中——即在79.5歲之前被診斷的患者，辛伐他汀的優勢似乎稍微更強。

這可能是為什么呢？生物學機制仍然不明確，大腦并不是一個簡單的脂質賬本。膽固醇是神經元膜和突觸的重要組成部分；它是結構的一部分。脂質處理的干擾早已與阿爾茨海默病病理相關，包括淀粉樣斑塊的積累。因此，脂質降低藥物可能直接影響疾病過程，或者通過改善血管功能和抑制炎癥間接影響。

但這里有個轉折：研究并未發現他汀是否更容易或更難穿過血腦屏障的差異。這使得‘能夠穿透大腦的他汀=更好的認知結果’這一簡單的說法變得復雜。機制可能是外周的。或血管的。或免疫介導的。或者三者交織在一起，就像口袋里的耳機線一樣。

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研究人員對數據的解讀非常謹慎。這是一項觀察性研究，也就是說，他汀類藥物并不是隨機分配的。混雜因素無處不在，比如醫療護理的差異、基線健康狀況，甚至是臨床醫生更傾向于讓哪些患者繼續服用他汀類藥物。這些因素中的任何一個都可能影響研究結果的關聯性。

盡管如此，結果仍然處于一個臨床敏感的領域。多年來，由于對副作用（包括混淆）的擔憂，醫生在癡呆癥患者中謹慎開處方他汀類藥物。這篇文章并沒有重寫指南，但確實對‘因為患者有癡呆癥就停止他汀類藥物’的反應本能提出了質疑。

“接受他汀類藥物治療的阿爾茨海默病癡呆患者的認知發展隨著時間的推移更好，”研究的首席作者薩拉·加西亞-普塔切克表示。

與此同時，她強調，研究結果不應被解讀為僅僅為了治療癡呆癥而開始使用他汀類藥物的普遍建議。

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“然而，這項研究的結果并不意味著我們現在有證據表明癡呆癥患者應該使用他汀類藥物。但另一方面，我們也沒有看到不這樣做的理由。因此，如果一個人因高血脂需要他汀類藥物，癡呆癥的診斷不應阻止治療，”Garcia-Ptacek指出。

Garcia-Ptacek還指出，為什么早期在這一領域的臨床試驗大多沒有結果。許多試驗規模較小，時間也較短。一些微妙的效果可能會被忽略。相比之下，基于注冊的研究方法可以像一個廣泛的信號探測器——這不是證明，而是為設計一個更精確、足夠有力的研究提供依據。

“這項研究的基本想法是為更精確的隊列研究鋪平道路，最終可以引導到臨床干預研究，而這正是證明他汀類藥物與認知之間因果關系所需的，”她解釋道。

對于關注長壽和神經退行性疾病的人來說，這一點吸引力顯而易見。他汀類藥物無處不在。便宜。后勤上容易。如果即使只有一部分患者受益——尤其是在早期或特定的代謝特征下——重新利用可能會縮短時間表并降低開發風險。不過，通常的警告依然適用：關聯并不等于批準，觀察性效應的大小在隨機化后可能會消失。

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目前，他汀類藥物看起來并不是一種治愈方法。它們更像是一條值得關注的線索，值得追蹤的線索。

[1] https://link.springer.com/article/10.1186/s13195-023-01360-0