Neuron丨告別“一視同仁”：腸膠質細胞亞群功能各異，特定信號通路成腸道運動新靶點

腸道里藏著人體腦外最多的膠質細胞，它們不光幫忙調控腸道蠕動，還參與免疫調節等多種任務。不過，科學家一直不太清楚：在健康狀態下，這些腸膠質細胞是不是也像“工種不同”的工人一樣，分成不同類型、各司其職？

基于此，2026年1月17日，波士頓兒童醫院及哈佛醫學院兒科系Meenakshi Rao在Neuron雜志發表了“Tachykinin signaling defines distinct populations of glia in the enteric nervous system”，揭示了速激肽信號通路界定腸神經系統中不同的膠質細胞亞群。

通過比較小鼠腸道不同微環境中的膠質細胞，作者發現：黏膜層膠質細胞最類似于小腦的小膠質細胞，而肌層膠質細胞則更接近背根神經節的衛星膠質細胞。編碼神經激肽B（NKB）的受體基因 Tacr3 在與神經元胞體相關的肌層膠質細胞中顯著富集，而在腸外膠質細胞中完全檢測不到。對 NKB-TACR3 信號通路進行基因或藥理學干預會干擾出生后腸膠質細胞群體的正常建立，并在成年小鼠中動態調節腸道運動行為。綜上所述，作者從空間分布、轉錄特征和功能層面明確了腸神經系統中存在不同的膠質細胞亞群；發現其中一類是臨床上已使用的 TACR3 拮抗劑此前未被認識到的作用靶點并確立該信號通路對腸膠質細胞的分化和功能至關重要。

圖一 小腸中的黏膜膠質細胞和肌層膠質細胞是轉錄特征截然不同的兩類膠質亞群

腸道里不僅有神經，還有大量膠質細胞，它們是腸神經系統的重要組成部分。

由于腸道結構分層明顯，研究發現，位于黏膜層（靠近腸腔）和肌層（靠近肌肉）的膠質細胞其實大不相同：黏膜膠質細胞常與上皮、血管和免疫細胞接觸，基因特征偏向免疫功能，比如參與抗原呈遞，整體更像大腦中的小膠質細胞；而肌層膠質細胞則緊密圍繞神經元和支配肌肉的神經纖維，更多參與神經調控和腸道蠕動，分子特征更接近外周神經的衛星膠質細胞和中樞的星形膠質細胞。

盡管它們都表達膠質細胞的基本標志物，但所處微環境塑造了截然不同的“工種”。這一發現說明，腸膠質細胞并非千篇一律，而是分工明確的亞群，為理解腸道感覺、運動和炎癥反應提供了新思路。

圖二 Tacr3 表達特異性標記肌間神經叢內的神經節膠質細胞

研究發現，Tacr3（編碼神經激肽B受體的基因）在小腸腸神經系統中具有高度特異性的表達模式：它幾乎存在于肌層神經節內部的膠質細胞中，成年小鼠中超過98%的這類膠質細胞均表達 Tacr3；而黏膜層、肌間神經纖維或黏膜下神經節中的膠質細胞僅有少量表達。

更重要的是，在中樞和外周其他部位包括背根神經節、坐骨神經中的衛星膠質細胞和施萬細胞，以及大腦中的星形膠質細胞、少突膠質細胞和小膠質細胞均未檢測到 Tacr3 表達。

腦聲常談建立了多個《動物模型構建與行為評估》交流群，群內分享各種經典和前沿的行為范式，共同交流解決動物實驗中遇到的棘手問題，避坑少走彎路！有需要的老師可以掃碼添加微信進入討論群！

這一發現不僅修正了以往認為 Tacr3 僅在神經元表達的觀點，更揭示其作為腸膠質細胞特異性分子標志物的獨特價值，為精準靶向調控腸膠質功能、而不干擾其他神經系統膠質細胞提供了強有力的遺傳工具。

圖三 TACR3 信號激活肌間神經叢膠質細胞調控腸道運動

幾乎所有成熟肌間神經叢（MP）中的神經節內膠質細胞都表達 TACR3，提示該受體可能在這一膠質亞型的特異性功能中起關鍵作用。已知腸膠質細胞在受到電或機械刺激、誘發結腸遷移性運動復合波（CMMCs）時會產生鈣離子（Ca2?）反應，類似于其他 Gq 偶聯受體（如 ATP 受體）激活后的效應。

為驗證 TACR3 是否以亞型特異性方式發揮作用，研究人員利用 Kir4.1CreER; Rosa26GCaMP6f/+小鼠，在離體結腸中觀察到：刺激遠端黏膜后，肌層膠質細胞依次產生 Ca2?反應，神經節內膠質最先響應，隨后是連接束膠質，最后是肌內膠質且反應比肌肉收縮晚數秒。

使用 TACR3 拮抗劑非唑奈坦處理后，神經節內膠質的 Ca2?反應顯著減少，連接束膠質受影響較輕，而肌內膠質完全不受影響；即使仍有反應，其幅度也降低，但起始時間和持續時間不變。相反，在無刺激條件下，TACR3 激動劑 senktide能特異性誘導神經節內和連接束膠質產生持續 Ca2?信號，肌內膠質則無反應，表明 TACR3 信號僅存在于特定肌間膠質亞群中，并參與調控其在神經源性收縮中的活性。

在活體實驗中，單次給予非唑奈坦可加快全胃腸傳輸并增加糞便排出量（FPO），而 senktide則顯著延緩傳輸，雄性小鼠 FPO 減少 67%，雌性傳輸減慢但 FPO 無明顯變化。

離體結腸實驗進一步證實：阻斷TACR3可提高CMMCs的頻率和傳播速度，縮短收縮持續時間，與體內結果一致。

綜上，肌間神經叢中的特定膠質細胞通過 TACR3 信號通路動態調節腸道推進性運動：激活該通路抑制蠕動，抑制該通路則促進蠕動且這一調控依賴于腸道局部的膠質-神經相互作用，而非中樞神經系統。

圖四 出生后 TACR3 信號對腸膠質細胞的正常發育與亞型分化至關重要

TACR3 并不是腸膠質細胞一生下來就有的，而是在出生后才逐漸“打開”的。研究發現，在小鼠出生后第一周開始，TACR3 表達逐漸升高，到三周大時，絕大多數肌間神經叢的膠質細胞都已表達這個受體。

有意思的是，這個時間點正好是膠質細胞從神經節向外“搬家”、進駐腸道肌肉層的關鍵階段。當研究人員在小鼠出生后第14到20天用藥物阻斷 TACR3 信號時，肌肉層里的膠質細胞數量大幅減少（少了超過一半），但神經節內的膠質細胞和神經元基本不受影響，黏膜層的膠質細胞也完好無損。而且，這種缺失不是因為標志物消失，而是細胞真的變少了。

更關鍵的是，如果在成年小鼠中再阻斷 TACR3，就完全沒影響了。

簡言之：TACR3 是腸膠質細胞在出生后拓展地盤、定植到腸道肌肉層所必需的“導航信號”，對構建完整的腸神經系統至關重要，但成年后就不再需要它來維持細胞數量了。

總結

該研究揭示了腸膠質細胞存在功能特異的亞型，發現速激肽-TACR3信號是其分化和調控腸道運動的關鍵機制，為理解腸-腦軸及開發胃腸動力障礙新療法提供了重要靶點。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.11.030

腦聲小店基于深度科研洞察，專注為動物實驗提供"簡器械·精實驗"解決方案。我們突破高精設備局限，開發手工定制化儀器及配件，通過科研巧思將基礎工具轉化為創新實驗方案。產品涵蓋行為學裝置、操作輔助工具等，使實驗室在保持操作簡效的同時，實現精細化數據采集，助力科研人員以創造性思維發掘簡易儀器的潛在科研價值。