Nat子刊丨一條新通路如何驅(qū)動自閉癥？抑制這個分子，可逆轉(zhuǎn)核心癥狀

自閉癥是一種復雜的神經(jīng)發(fā)育障礙，患者常表現(xiàn)出社交困難、重復行為等核心癥狀。科學家知道這跟大腦里的信號傳導亂了有關，但具體的破壞路徑一直沒能完全搞清楚。

2026年2月25日，希伯來大學Haitham Amal在Molecular Psychiatry發(fā)表：Nitric Oxide-Mediated S-Nitrosylation of TSC2 Drives mTOR dysregulation across Shank3 and Cntnap2 Models of Autism Spectrum Disorder，揭示了一氧化氮介導的TSC2 S-亞硝基化驅(qū)動自閉癥譜系障礙Shank3和Cntnap2模型中的mTOR失調(diào)。

自閉癥譜系障礙（ASD）中，一氧化氮（NO）的關鍵作用機制此前尚不明確。本研究揭示：NO通過S-亞硝基化修飾TSC2蛋白，促使其泛素化降解，進而導致mTOR信號通路過度激活及神經(jīng)元功能異常。在Shank3和Cntnap2 ASD小鼠模型中，抑制nNOS或引入抗修飾的TSC2突變體（C203S）均可逆轉(zhuǎn)mTOR失調(diào)并改善ASD樣行為。ASD患兒的臨床樣本也證實了TSC2水平降低與mTOR活性升高。該研究闡明了SNO-TSC2-mTOR新軸為ASD的靶向治療提供了新策略。

圖一 一氧化氮介導ASD小鼠模型中mTOR信號通路的過度激活

為探究NO信號及S-亞硝基化（SNO）對TSC2穩(wěn)定性的調(diào)控，作者利用SNOTRAP標記結(jié)合免疫印跡發(fā)現(xiàn)，Shank3Δ4–22和Cntnap2(-/-)自閉癥小鼠模型中TSC2的S-亞硝基化水平顯著升高，導致總TSC2蛋白減少及mTOR信號通路（p-mTOR和p-RPS6）在皮層和紋狀體中過度激活；使用nNOS抑制劑7-NI處理可有效阻斷TSC2的S-亞硝基化，恢復TSC2蛋白水平并抑制mTOR的異常激活，而選擇性抑制iNOS則無此效果，證實該過程由nNOS衍生的NO介導。此外，7-NI長期給藥未影響野生型小鼠的基礎mTOR信號、體重或生理狀態(tài)，排除了脫靶效應且熒光強度分析進一步佐證了7-NI能顯著降低突變小鼠皮層中升高的p-mTOR水平，從而確立了NO在驅(qū)動ASD模型中mTOR信號失調(diào)的關鍵作用。

圖二 NO介導的TSC2 S-亞硝基化

為確證TSC2的S-亞硝基化是由NO介導的，作者使用NO供體SNAP處理WT小鼠。

結(jié)果：

SNOTRAP檢測結(jié)果顯示，與溶劑對照組相比，SNAP處理顯著增加了WT小鼠中TSC2的S-亞硝基化水平并導致總TSC2蛋白含量及其在皮層神經(jīng)元中的熒光強度顯著降低。同時，SNAP處理還引起了mTOR信號通路的激活，表現(xiàn)為磷酸化mTOR（p-mTOR）和磷酸化核糖體蛋白S6（p-RPS6）水平升高，以及皮層神經(jīng)元中p-mTOR熒光強度的增加。這些結(jié)果有力證實了NO通過誘導TSC2發(fā)生S-亞硝基化，進而驅(qū)動mTOR信號通路的過度激活。

圖三 mTOR通路的過度激活可導致野生型小鼠出現(xiàn)ASD樣行為

為探究mTOR激活對ASD相關行為的影響，作者使用mTOR激活劑TG003處理野生型小鼠并進行行為學測試。

結(jié)果：

雖然TG003處理未影響小鼠的運動能力（曠場實驗），但顯著誘發(fā)了多種ASD樣核心癥狀：在三箱社交實驗中，處理組小鼠喪失了對陌生小鼠的社交偏好及社交記憶；在高架十字迷宮中表現(xiàn)出焦慮樣行為（開放臂停留時間減少）；在新物體識別實驗中則顯示出對新舊物體無偏好的認知僵化特征。這些結(jié)果表明，單純誘導mTOR信號通路的過度激活足以在野生型小鼠中復現(xiàn)與Shank3和Cntnap2突變模型相似的ASD樣行為表型，證實了mTOR失調(diào)是驅(qū)動ASD行為癥狀的關鍵因素。

綜上所述，本研究通過闡明NO水平升高、TSC2 S-亞硝基化與隨后mTOR過度激活之間的明確分子聯(lián)系，推進了對ASD發(fā)病機制的理解。盡管NO可能還調(diào)節(jié)其他分子通路，但NO-SNO-TSC2軸無疑是ASD信號網(wǎng)絡紊亂中的關鍵節(jié)點。針對NO信號通路（特別是抑制nNOS）的治療干預，在緩解mTOR通路失調(diào)及改善ASD相關神經(jīng)和行為缺陷方面展現(xiàn)出巨大潛力。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03514-6