Cell：照亮帕金森病大腦！曹鵬團隊等開發新型熒光探針，在活體大腦中追蹤致病α-Syn蛋白

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

帕金森病（PD）是一種常見的神經退行性疾病，發病率僅次于阿爾茨海默病（AD），帕金森病的兩個主要病理特征包括黑質致密部（SNc）多巴胺能神經元丟失，以及大腦中出現由錯誤折疊的α-突觸核蛋白（α-Syn）聚集形成的路易小體和路易神經突。這些異常聚集的有毒蛋白是如何在大腦中擴散，又如何一步步損害神經元功能，最終推動帕金森病進展，一直是科學家們努力破解的謎題。

然而，一個關鍵的技術瓶頸在于，我們還無法在活體大腦中直接“看到”這些致病蛋白聚集的動態過程，這極大地限制了帕金森病的機制研究和療法開發。

2026 年 3 月 4 日，北京生命科學研究所曹鵬研究員、中國科學院生物物理研究所王曉群研究員、中國科學技術大學熊偉研究員、北京大學周專研究員、北京師范大學吳倩研究員作為共同通訊作者（張麗、余敏慧、陳國慶、葛思遠、王夢迪等人為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Genetically encoded fluorescent reporters to visualize α-synuclein pathology in live brain 的研究論文。

該研究開發了用于在活體大腦中可視化α-突觸核蛋白（α-Syn）病理的基因編碼的熒光報告系統，并建立了相應的基因敲入小鼠品系，首次實現了在活體動物大腦中實時、高靈敏度、高特異性、可視化追蹤 α-突觸核蛋白病理效應，為帕金森病及相關突觸核蛋白病研究提供革命性的新工具。

路易小體是帕金森病的病理特征，是富含α-突觸核蛋白（α-Syn）的細胞質包涵體，會引發進行性神經退行性病變。

長期以來一直未實現的一個目標是，在活體大腦中對 α-突觸核蛋白（α-Syn）包涵體進行可視化，并對其對單個神經元的病理影響進行測量。

在這項最新研究中，我們開發了基因編碼的熒光報告基因和基因敲入小鼠品系，以實現這一目標。

該研究設計的熒光報告基因編碼一種融合蛋白，將小鼠自身的 α-突觸核蛋白（α-Syn）與一個熒光蛋白（例如 EGFP）通過一段特殊的連接肽（6 個組氨酸，6H）連接起來。這個設計的關鍵在于，當正常的 α-突觸核蛋白（α-Syn）發生錯誤折疊并聚集成病理性包涵體時，與之相連的熒光蛋白也會被一同“拉”進包涵體內部。一旦進入包涵體，熒光蛋白的熒光強度會增強約 5 倍，從而在熒光顯微鏡下發出明亮的熒光，清晰地將包涵體標記出來。而在正常的、未聚集的神經元中，熒光蛋白只發出微弱的背景熒光。且融合蛋白幾乎不會誘發或改變內源性 α-突觸核蛋白（α-Syn）的聚集過程，確保了觀察的準確性，能夠可靠地反映清醒小鼠大腦皮層中α-突觸核蛋白（α-Syn）包涵體的傳播情況。

結合鈣離子成像和全細胞記錄，這些熒光報告基因使得能夠測量包涵體對神經元活動和突觸功能的病理影響。它們可以被選擇性地靶向特定的神經元亞型，從而有助于在單細胞水平上測量對轉錄組和代謝組的病理影響。此外，在活細胞成像中，這些熒光報告基因有助于識別能夠抑制 α-突觸核蛋白（α-Syn）包涵體形成的抑制劑，從而作為一個高效藥物篩選平臺。

這項研究的意義在于——

• 動態追蹤：首次在活體大腦中可視化并定量研究α-突觸核蛋白（α-Syn）病理的傳播過程。

• 功能關聯：能夠將病理變化（包涵體形成）與神經元的功能異常（例如電活動改變）直接關聯起來。

• 細胞特異性：可以精準靶向特定神經元類型，研究其獨特的病理反應和脆弱性機制。

• 藥物篩選：該報告基因系統可用于活細胞成像，高通量篩選能夠抑制 α-突觸核蛋白（α-Syn）包涵體形成的潛在藥物。

這項技術為深入理解帕金森病的發病機制，特別是病理蛋白的傳播規律和神經元損傷的具體過程，打開了一扇全新的窗口。未來，它不僅將加速基礎研究的進程，也為開發阻止病理傳播、保護神經元功能的新療法提供了至關重要的研究平臺和評價工具。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00163-7