Cell：鄧宏魁院士團隊發(fā)現(xiàn)，p53是人類細胞化學重編程的保護因子

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2006 年，山中伸彌通過病毒載體將Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc四個轉(zhuǎn)錄因子（也稱為山中因子）導入成體細胞，將其重編程為誘導多能干細胞（iPS 細胞），他也因這一成就獲得了 2012 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

p53蛋白對維持基因組穩(wěn)定性至關(guān)重要，是關(guān)鍵的腫瘤抑制因子，其抗癌功能與山中因子中的原癌基因c-Myc存在拮抗作用，抑制p53 能夠促進重編程，但這也會降低對基因組穩(wěn)定性的保護，從而可能增加致癌風險。因此，要想實現(xiàn)高效的重編程，精確平衡 p53 活性始終是一項重大挑戰(zhàn)。

2026 年 4 月 17 日，北京大學鄧宏魁院士團隊（孫仕成為共同通訊作者，成林為第一作者兼共同通訊作者，王楊璐、楊芷涵、曹靖宵、彭芳琪為共同第一作者）在國際頂尖學術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：p53 safeguards chemical reprogramming of human somatic cells toward pluripotency 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵腫瘤抑制因子p53對于化學重編程不可或缺，這與它在轉(zhuǎn)錄因子（山中因子）介導的重編程中所發(fā)揮的抑制作用不同，這一發(fā)現(xiàn)打破了“p53阻礙細胞重編程”的傳統(tǒng)認知。

化學重編程的這一特性，揭示了其與轉(zhuǎn)錄因子重編程在機理上的根本區(qū)別和獨特優(yōu)勢，為安全、可控地制備人類多能干細胞和細胞重編程研究提供了新理論和新策略。

細胞命運操控，即通過重編程產(chǎn)生特定細胞類型，具有強大潛力。然而，重編程過程會引發(fā)細胞狀態(tài)和身份特征的劇烈變化，這存在一定風險，因此，需要嚴格調(diào)控以確保安全性與效率。

鄧宏魁團隊長期致力于開發(fā)調(diào)控細胞命運的新方法和建立多潛能干細胞制備的全新底層技術(shù)。2013 年，鄧宏魁團隊在Science 期刊發(fā)表論文，首次實現(xiàn)了完全利用化學小分子就可以逆轉(zhuǎn)細胞命運，將小鼠的體細胞重編程為多能干細胞（CiPS 細胞），該方法被稱為化學重編程。2022 年，鄧宏魁團隊在Nature期刊發(fā)表論文，首次實現(xiàn)了完全利用化學小分子誘導人類成體細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄芨杉毎?/strong>，開辟了人類多能干細胞制備的全新途徑。

在這項最新研究中，鄧宏魁團隊證明，p53對于化學重編程不可或缺，這與它在轉(zhuǎn)錄因子（山中因子）介導的重編程中所發(fā)揮的抑制作用不同。

出乎意料的是，抑制 p53 活性則會阻礙化學誘導多能干細胞（CiPSC）的生成。p53 能在重編程早期階段阻止過度的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。視黃酸（RA）信號通路的激活通過 BTG2 媒介利用 p53 的抗轉(zhuǎn)移功能促進 CiPSC 生成。在 p53 表達的情況下，通過化學分子調(diào)控 p21 可維持細胞增殖能力。

保留 p53 功能在保障基因組完整性方面展現(xiàn)出實際優(yōu)勢，因此，化學重編程技術(shù)在精準調(diào)控 p53 活性、實現(xiàn)高效、安全的細胞命運操控方面具有廣闊前景。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 高效的化學誘導多能干細胞（CiPSC）生成，依賴于 p53 活性，這與基于轉(zhuǎn)錄因子的方法不同；

• 化學重編程在 p53 存在的情況下維持細胞增殖；

• p53 的保留保障了 CiPSC 的基因組完整性；

• p53 通過 BTG2 限制過度的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00339-9