當(dāng)MNC入局基因編輯，這家Biotech手握中國答案

作為全球制藥巨頭在基因編輯領(lǐng)域的最新押注，此次收購不僅印證了體內(nèi)基因編輯技術(shù)的臨床價(jià)值正獲主流認(rèn)可，也折射出中國基因編輯領(lǐng)軍企業(yè)堯唐生物的戰(zhàn)略地位——在國內(nèi)基因編輯賽道，堯唐生物憑借其自主可控的堿基編輯器和LNP遞送系統(tǒng)，已成為中國體內(nèi)基因編輯藥物研發(fā)的標(biāo)桿。

PREFACE

前言

昨日（2025年6月17日），禮來宣布正式以13億美元的價(jià)格收購Verve Therapeutics。

圖源：禮來官網(wǎng)

值得注意的是，雙方的合作淵源可追溯至2023年6月15日，Verve與禮來宣布達(dá)成獨(dú)家研發(fā)合作，共同推進(jìn)針對脂蛋白（a）（Lp(a)）的臨床前階段體內(nèi)基因編輯項(xiàng)目。2023年10月31日，禮來又從Beam Therapeutics獲得了與Verve合作的心血管疾病基因編輯療法管線的權(quán)益，包括針對PCSK9、ANGPTL3以及一個(gè)未公開的肝臟介導(dǎo)的心血管靶點(diǎn)的項(xiàng)目。禮來為此支付了2億美元預(yù)付款、5000萬美元股權(quán)投資以及最高3.5億美元的或有里程碑付款。

這一系列合作不僅彰顯了基因編輯技術(shù)在治療心血管疾病方面的巨大潛力，也反映了大型制藥企業(yè)通過戰(zhàn)略投資布局前沿治療技術(shù)的行業(yè)趨勢。禮來通過與Verve的合作，有望在競爭激烈的心血管治療領(lǐng)域獲得技術(shù)領(lǐng)先優(yōu)勢。

要知道，基因編輯技術(shù)自2012年CRISPR-Cas9革命性突破以來，終于在2023年迎來首個(gè)商業(yè)化藥物Casgevy的獲批。而今，禮來豪擲13億美元收購專注于心血管疾病基因編輯療法的Verve公司，更是標(biāo)志著基因治療正式從罕見病治療走向針對常見心血管疾病的治療?；贚NP-mRNA遞送的體內(nèi)基因編輯藥物具有低毒性、低免疫原性、高遞送效率和高產(chǎn)能這幾個(gè)特點(diǎn)，使得其能突破傳統(tǒng)基因治療藥物局限于罕見病適應(yīng)癥這一限制，進(jìn)軍常見病領(lǐng)域。

而將視角拉回國內(nèi)，在中國基因編輯領(lǐng)域，一家成立僅四年的企業(yè)——堯唐生物已悄然占據(jù)技術(shù)制高點(diǎn)。憑借三大自主技術(shù)平臺和數(shù)億元融資的加持，堯唐生物已躋身全球少數(shù)擁有體內(nèi)基因編輯全鏈條技術(shù)能力的公司行列。

當(dāng)國際巨頭加速整合基因編輯資產(chǎn)，中國本土創(chuàng)新力量的價(jià)值評估正迎來歷史性轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

01

MNC的基因編輯野望

縱觀禮來與Verve的合作歷程可以發(fā)現(xiàn)，禮來對Verve的收購并非一時(shí)興起，而是經(jīng)過多年精心布局的戰(zhàn)略收官。而這一切布局的核心起點(diǎn)與焦點(diǎn)，正是Verve針對PCSK9基因的體內(nèi)堿基編輯管線。

要知道PCSK9的藥物研發(fā)競爭充滿了故事性。

2021年12月22日，諾華宣布FDA批準(zhǔn)其PCSK9靶向的siRNA療法Inclisiran上市，憑借每年給藥兩次的給藥便利性以及略低于PCSK9抗體藥物的價(jià)格，對原有的藥物市場產(chǎn)生了巨大的沖擊。

但這還不是最重磅的。2021年5月19日，Nature期刊發(fā)表賓大與Verve Therapeutics科學(xué)家合作發(fā)表的研究文章，通過CRISPR體內(nèi)基因編輯，可以實(shí)現(xiàn)一次給藥終生有效的目標(biāo)。區(qū)別于第一代CRISPR/Cas9技術(shù)，Verve所采用的方法可以一次改變DNA中的一個(gè)堿基，且不依賴DNA雙鏈斷裂，理論上更安全。

也就是說，Verve的基因編輯技術(shù)，可以通過一次性治療，永久性地編輯PCSK9基因，并帶來LDL-C水平的終生降低！

而禮來此次愿意溢價(jià)113%收購Verve的底層邏輯更是植根于其獨(dú)特的戰(zhàn)略定位和財(cái)務(wù)優(yōu)勢。與面臨專利懸崖的競爭對手不同，禮來的糖尿病和肥胖癥藥物Mounjaro和Zepbound正帶來巨額利潤，這一財(cái)務(wù)優(yōu)勢讓禮來能夠從容布局長遠(yuǎn)，專注于收購尚處實(shí)驗(yàn)階段的前沿技術(shù)，而非急于補(bǔ)充即期收入的商業(yè)化產(chǎn)品。

Verve的核心價(jià)值恰巧在于其針對心血管疾病的體內(nèi)基因編輯療法。今年4月，Verve公布了其靶向PCSK9的基因編輯療法VERVE-102的1b期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示所有隊(duì)列中都顯示出劑量依賴性的LDL-C降低。最低劑量實(shí)現(xiàn)了平均21%的LDL-C水平降低，最高劑量實(shí)現(xiàn)了平均53%的LDL-C水平降低，個(gè)人最高降低69%。

與現(xiàn)有治療方法相比，VERVE-102的最高劑量隊(duì)列在數(shù)值上甚至優(yōu)于Novartis的Leqvio，后者在雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者中顯示出39.7%的LDL-C降低。

在安全性事件上，VERVE-102也沒有出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，沒有劑量限制性毒性，也沒有心血管事件。而這種不良反應(yīng)沒有出現(xiàn)劑量依賴性變化的結(jié)果，為VERVE-102提供了廣泛的治療指數(shù)。

對禮來而言，收購Verve不僅僅是押注基因編輯這一前言賽道，可以說VERVE-102這項(xiàng)技術(shù)與其代謝疾病產(chǎn)品線也形成了完美協(xié)同——在控制血糖和體重后，心血管風(fēng)險(xiǎn)的管理成為下一個(gè)亟待解決的臨床需求。

02

堯唐生物—中國基因編輯商業(yè)化的破局之路

幾乎與禮來-Verve合作模式遙相呼應(yīng)，中國基因編輯領(lǐng)域在2024年8月上演了一場精彩的本土化合作案例——堯唐生物與信立泰就YOLT-101項(xiàng)目達(dá)成總額10.35億元的授權(quán)協(xié)議。這一交易不僅創(chuàng)造了國內(nèi)基因編輯領(lǐng)域的里程碑，更揭示出中外企業(yè)在基因編輯商業(yè)化策略上的殊途同歸。

圖源：堯唐生物官網(wǎng)

根據(jù)協(xié)議，信立泰獲得堯唐生物自主研發(fā)的靶向PCSK9堿基編輯藥物YOLT-101在中國大陸區(qū)域的獨(dú)占開發(fā)與商業(yè)化許可權(quán)。堯唐生物將獲得最高2.05億元首付款及研發(fā)里程碑付款，并根據(jù)銷售額獲得最多8.3億元的銷售里程碑付款。

這一合作的戰(zhàn)略邏輯與禮來-Verve聯(lián)盟驚人相似。信立泰作為深耕慢病領(lǐng)域的龍頭企業(yè)，已構(gòu)建了一整套慢病創(chuàng)新藥矩陣，而堯唐生物憑借其自主專利的堿基編輯器（YolBE?）和新型脂質(zhì)納米顆粒（YOL-LNPs?）遞送載體技術(shù)，可以在DNA單堿基水平上精準(zhǔn)編輯PCSK9基因，高效降低靶蛋白表達(dá)，兼具有效性和安全性，為高膽固醇血癥提供“一針治愈”的可能，進(jìn)一步將信立泰的優(yōu)勢外延。

已有的臨床前數(shù)據(jù)顯示，在非人靈長類動物模型中，YOLT-101實(shí)現(xiàn)了一次給藥長達(dá)近兩年的LDL-C大幅度降低。

YOLT-101降低PCSK9和LDL-C的作用機(jī)制圖

圖源：堯唐生物官網(wǎng)

今年以來，YOLT-101更是迎來諸多里程碑式進(jìn)展

• 4月26日，堯唐生物在medRxiv上發(fā)布了YOLT-101治療家族性高膽固醇血癥（FH）的臨床探索研究(NCT06458010)，數(shù)據(jù)表明，YOLT-101僅需單次給藥，即可安全、高效地降低FH患者血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平；在0.4 mg/kg組和0.6 mg/kg組中，LDL-C在給藥后第1周便開始下降；到4周時(shí)，0.6 mg/kg組受試者LDL-C平均降幅約50%。其中降幅最大受試者下降超過74%；藥效學(xué)指標(biāo)血漿PCSK9蛋白的變化和以上結(jié)果保持一致；0.6mg/kg組從給藥后4周起平均PCSK9較基線下降幅度始終在70%以上，個(gè)體最大降幅達(dá)87%；且所有劑量組均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件（SAE），未發(fā)生劑量限制性毒性（DLT）事件、CTCAE v5.0標(biāo)準(zhǔn)≥3級的不良事件，也無因不良事件導(dǎo)致患者退出研究的情況。
• 6月5日，YOLT-101正式獲得美國FDA新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）的正式批準(zhǔn)，用于治療雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）。

可以看到，通過堯唐與信立泰的此次合作，后者可以一舉切入基因編輯賽道，而前者則可以借助傳統(tǒng)藥企的臨床開發(fā)和商業(yè)化能力，實(shí)現(xiàn)技術(shù)價(jià)值的加速轉(zhuǎn)化和大規(guī)模臨床驗(yàn)證，為進(jìn)軍全球市場奠定基礎(chǔ)。目前，堯唐生物仍然手握該管線的海外權(quán)益，業(yè)內(nèi)對該管線的出海前景也充滿期待。

這種“技術(shù)創(chuàng)新者+商業(yè)賦能者”的合作模式正成為基因編輯領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)范式。無論跨國巨頭還是本土企業(yè)，都意識到基因編輯藥物的開發(fā)需要跨越從實(shí)驗(yàn)室到臨床再到商業(yè)化的多重鴻溝。禮來與Verve、信立泰與堯唐生物的合作，本質(zhì)上都是這一戰(zhàn)略邏輯的體現(xiàn)。

03

中國基因編輯的全球競速

堯唐生物的技術(shù)實(shí)力不僅體現(xiàn)在YOLT-101一個(gè)項(xiàng)目。作為中國體內(nèi)基因編輯的領(lǐng)軍企業(yè)，堯唐已構(gòu)建起豐富且具國際競爭力的研發(fā)管線。目前已有4條管線進(jìn)入臨床階段，為全球擁有臨床階段體內(nèi)基因編輯管線最多的生物醫(yī)藥公司。

堯唐生物在研管線

其中核心項(xiàng)目YOLT-201注射液于去年3月獲批臨床，標(biāo)志著國內(nèi)首個(gè)采用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）介導(dǎo)的體內(nèi)基因編輯藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。僅時(shí)隔一年時(shí)間，2025年3月11日，堯唐生物宣布YOLT-201在治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌?。ˋTTR-CM）的臨床研究中取得了優(yōu)異數(shù)據(jù)。

能夠在成立短短四年時(shí)間內(nèi)取得如此多管線進(jìn)展的背后，離不開堯唐背靠的幾大核心優(yōu)勢：全球領(lǐng)先的基因編輯和LNP底層技術(shù)平臺、完善的體內(nèi)基因編輯藥物放大生產(chǎn)系統(tǒng)以及管線推動的速度和效率。

而這一點(diǎn)，早在去年bioSeedin柏思薈與堯唐生物創(chuàng)始人吳宇軒博士的對話中就能略窺一二?！皥蛱茝某闪⒅蹙蛯H化定為公司日后發(fā)展的必經(jīng)之路，而具備強(qiáng)大的底層平臺和原創(chuàng)技術(shù)則是推動公司走向國際化的關(guān)鍵，因此堯唐生物十分重視底層技術(shù)的研發(fā)和平臺搭建”。（相關(guān)閱讀鏈接：對話堯唐生物吳宇軒博士 | 站在面向未來的技術(shù)之巔，不入周期浮沉）

在此想法的推動下，通過AI賦能的超高通量基因編輯器進(jìn)化平臺（HEPDONE）與基于LNP-mRNA遞送的體內(nèi)基因編輯藥物開發(fā)與生產(chǎn)平臺成就了堯唐生物搭建底層技術(shù)的關(guān)鍵基石。

其中HEPDONE致力于挖掘、篩選和進(jìn)化出國際領(lǐng)先、具備自主知識產(chǎn)權(quán)的全新編輯工具，能夠根據(jù)不同疾病和基因靶點(diǎn)的差異性需求進(jìn)行定向進(jìn)化，目前已得到多個(gè)系列的全新編輯器。

而遞送系統(tǒng)的優(yōu)化是體內(nèi)基因編輯成功的關(guān)鍵，堯唐的LNP設(shè)計(jì)平臺設(shè)計(jì)并合成了針對肝臟和肝外遞送的上千種新型可電離陽離子脂質(zhì)，確定了十多個(gè)高效脂質(zhì)家族，并進(jìn)行了體內(nèi)評估，臨床上得到了出色的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

更值得一提的是，基于LNP-mRNA遞送的體內(nèi)基因編輯藥物，主要由脂類化合物和核酸構(gòu)成，其生產(chǎn)成本遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)的基因治療藥物。到了商業(yè)化階段，基于LNP-mRNA遞送的體內(nèi)基因編輯藥物的生產(chǎn)成本可以降到傳統(tǒng)基因和細(xì)胞治療藥物成本的5%甚至更低。

SUMMARY

小結(jié)

隨著禮來收購Verve，這不僅是一筆交易的落地，更是基因編輯技術(shù)在心血管等常見病治療領(lǐng)域價(jià)值兌現(xiàn)的標(biāo)志。與此同時(shí)，業(yè)內(nèi)目光自然轉(zhuǎn)向中國基因編輯明星企業(yè)堯唐生物的未來走向。堯唐生物已經(jīng)具備的全球競爭力的體內(nèi)基因編輯技術(shù)平臺以及多條全球領(lǐng)先的差異化管線，在很大程度上提升了資本對公司發(fā)展的信心。

以Verve、Intellia和堯唐生物為代表的體內(nèi)基因編輯Biotech近年來的快速臨床進(jìn)展，或許會引發(fā)全球體內(nèi)基因編輯藥物資產(chǎn)重估的浪潮，讓眾多MNC開始重視這種“一針即愈”的非病毒基因藥物的戰(zhàn)略地位。