“遠古寄生者”如何重塑人類基因組 | 科技前線

人類基因組中，真正用于編碼蛋白質的序列不足2%，其余大部分曾被視為“垃圾”DNA。那么，這些海量序列從何而來？為何長久存在于基因組中？它們是否仍在活動？

此前研究發現，其中近一半是源自“寄生”的古老病毒——逆轉座子。經過漫長的共進化，這些遠古“入侵者”與人體逐漸形成了微妙的“相生相克”關系。

近期，中國科學院生物物理研究所研究團隊，首次在體外捕獲正處于活躍逆轉座狀態的LINE-1，并通過結構生物學與生物化學等方法，揭示了其從RNA“復制”到“選擇性粘貼”至基因組新位置的關鍵分子原理。

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“破壞者”還是“塑造者”？

逆轉座子在基因組中占據如此高的比例，得益于它們可通過“復制—粘貼”式遷移來進行擴增，即以RNA為模板逆轉錄生成cDNA，再將其插入基因組的新區域。

逆轉座子的活動會擠占基因組空間、破壞基因功能、引起突變、導致疾病等，因而逆轉座子通常被“封印”在異染色質等區域，以維持基因組穩定。

但越來越多的研究顯示，它們可充當新的基因調控元件，并在胚胎、神經系統發育等過程中發揮重要作用。

因此，解析逆轉座子如何運行的工作機制，有助于學界更好地理解生命的發生和進化，并為衰老和癌癥等疾病的研究治療提供新的突破口。

▲逆轉座子LINE-1的工作機制

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“選擇性粘貼”的機制

迄今，人類基因組中唯一仍具自主逆轉座能力的是LINE-1，在基因組中占比高達17%。

研究表明，LINE-1難以在穩定的雙鏈DNA上切割產生缺口，但可以高效利用DNA復制過程中形成的分叉結構。相比之下，具體DNA序列對其切割活性影響較小。

這種特性僅在人類LINE-1中可觀察到，這解釋了LINE-1能幾乎遍布人類基因組的關鍵原因，也體現了其在進化過程中的獨特性。

▲DNA復制關聯的LINE-1逆轉座過程

研究團隊進一步利用活躍的LINE-1富集了宿主RNA這一現象，通過對這些RNA進行測序，系統分析了所有可被轉座的靶標。

結果顯示，除了逆轉座子自身，大量功能基因的RNA也會被逆轉錄。這意味著，一旦LINE-1異常激活，其影響可能遠超既往認識，并對基因組穩態產生深遠影響。

這項研究厘清了逆轉座子靶向并整合入基因組的核心分子機制，為理解衰老和癌癥中的基因組紊亂及潛在干預提供了理論依據。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu3433

來源：中國科學院生物物理研究所

責任編輯：閆文藝