禮來釋出兩項III期數據，百濟承壓“亮劍”

布魯頓氏酪氨酸激酶抑制劑（BTKi）的競爭依舊如火如荼。繼澤布替尼超越AZ的阿可替尼，單季度大賣10億美元之后，禮來的新一代可逆非共價抑制劑Pirtobrutinib（匹妥布替尼）也來勢洶洶，在多種血液瘤的耐藥患者中持續破局。

12月6日-9日的2025美國血液學會（ASH）年會上，禮來將公開兩項III期臨床數據，包括頭對頭比較Pirtobrutinib與Ibrutinib（伊布替尼）的BRUIN CLL-314研究頭對頭比較Pirtobrutinib與傳統化療方案的BRUIN CLL-313研究結果，后者更入選ASH年會最新突破性研究摘要（Late-Breaking Abstracts，LBA）之一。

面對勢如破竹的Pirtobrutinib，百濟神州的澤布替尼率先承壓。

當然，“一哥”不會坐以待斃，早已順勢打出了一套“組合拳”：在年初的產品研究計劃中，百濟便宣布其口服BTK降解劑BGB-16673將展開頭對頭Pirtobrutinib的III期研究；近日，索托克拉針對套細胞淋巴瘤（MCL）的上市申請獲得FDA優先審評資格，同樣瞄準BTK抑制劑耐藥患者。

01

III期數據炸裂

Pirtobrutinib是全球首款可逆非共價BTK抑制劑，與澤布替尼等傳統共價BTK抑制劑機制不同，通過可逆性結合BTK的ATP結合口袋，阻斷B細胞受體信號通路，抑制惡性B細胞增殖與存活，有效克服了共價抑制劑常見的C481S耐藥突變。

Pirtobrutinib在BTKi耐藥后的治療場景中的有效性已得到充分驗證，目前已獲批用于既往至少接受過兩次系統治療（含BTKi）的復發或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）患者，以及既往至少接受過兩種治療（含BTKi、BCL-2抑制劑）的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。

BRUIN CLL-314研究頭對頭比較了Pirtobrutinib與伊布替尼在初治和未接受過共價BTKi治療的復發/難治CLL/SLL患者中的療效，現有結果顯示：客觀緩解率（ORR）方面，Pirtobrutinib組87.0%優于伊布替尼組78.6%，初治患者亞組中Pirtobrutinib組ORR高達92.9%；無進展生存期（PFS）尚未成熟，但意向治療（ITT）人群中風險比（HR）為0.57，初治患者HR為0.24，均提示Pirtobrutinib降低疾病風險的效果更優。

而在此前，澤布替尼頭對頭伊布替尼針對復發/難治性CLL/SLL的ALPINE研究中，澤布替尼組ORR為83.5%（伊布替尼組74.2%），疾病進展或死亡風險較伊布替尼組降低35%（HR為0.65）。對比來看，Pirtobrutinib在初治患者中的療效得到進一步確認，心血管相關不良事件的發生率也更低

BRUIN CLL-313研究則對比了Pirtobrutinib與傳統化療方案——苯達莫司汀聯合利妥昔單抗（BR）——治療初治CLL/SLL患者的療效，Pirtobrutinib組PFS大幅優于BR組（HR 0.199），24個月PFS率分別為93.4%和70.7%?？偵嫫冢∣S）數據尚不成熟，但HR僅為0.257，已顯示出Pirtobrutinib顯著優于BR的有利趨勢。

同樣的，對比澤布替尼之前的SEQUOIA研究，Pirtobrutinib在PFS方面（澤布替尼HR 0.29）、尤其是OS方面（澤布替尼HR 0.89）的獲益趨勢更明顯，安全性方面，二者旗鼓相當。基于上述兩項III期研究結果，禮來計劃向全球提交Pirtobrutinib用于一線治療CLL/SLL的補充申請，進一步擴大覆蓋面。

禮來也在推進BRUIN-MCL-321研究，“一挑三”比較Pirtobrutinib與研究者選擇的已批準BTKi（伊布替尼/阿可替尼/澤布替尼）在既往接受過1線以上治療的MCL患者中的療效。

可以看出，對于Pirtobrutinib，禮來的野心在于顛覆CLL/SLL一線治療格局，如果數據持續利好，禮來之下的頭號獲利者或許是擁有Pirtobrutinib國內權益的信達生物，而頭號承壓者則是高度仰賴澤布替尼的百濟神州。

02

百濟打出“組合拳”

長江后浪推前浪，百濟神州顯然不會想留在沙灘上，索托克拉是百濟揮出的“第一劍”。作為新一代BCL-2抑制劑，FDA已受理索托克拉MCL適應癥上市申請并授予優先審評資格；NMPA也受理了MCL及CLL/SLL雙適應癥申請并納入優先審評。

更關鍵的在于，索托克拉聯合療法的開拓，賦予了百濟在CLL/SLL領域極大的想象力?；谒魍锌死c澤布替尼聯用方案（SZ方案）的1/1b期BGB-11417-101研究展現出“全人群獲益”的顯著療效，135例可評估患者的ORR為100%，整體不可檢測微小殘留病（uMRD4，每10000個白細胞中CLL細胞＜1個）率高達94%

這一聯合療法正在進行頭對頭對比SZ方案與維奈克拉聯合奧妥珠單抗（VO方案）的注冊性III期研究，2026年上半年，更將展開與阿可替尼聯合維奈克拉（AV方案）的重磅III期研究，全面對標歐美已獲批的BTKi+BCL2i黃金聯合方案。

索托克拉聯合奧妥珠單抗（CD20），甚至“BTKi+BCL2i+CD20單抗”三藥聯合方案，均在臨床試驗中展現出“深度持久緩解”的優異效果，三項相關研究也將于ASH年會上進行詳細匯報。

BTK抑制劑之外，百濟也在積極尋找“新武器”，比如口服BTK降解劑。

BTK降解劑是新一代靶向治療藥物，利用泛素-蛋白酶體系統，通過雙功能分子將BTK蛋白與E3泛素連接酶連接，誘導BTK蛋白泛素化，進而被蛋白酶體降解。理論上，BTK降解劑可以克服多種耐藥突變，從源頭清除BTK蛋白。

百濟的BGB-16673是目前臨床進展最快的BTK降解劑，最新研究數據顯示，在復發/難治性CLL/SLL患者中，ORR達到86.4%，200mg劑量組ORR高達93.8%，且緩解深度隨治療時間延長而增加。中位首次緩解時間為2.8個月，12個月PFS率為79.2%，部分患者緩解持續時間超過12個月。

今年5月，百濟登記了一項BGB-16673的III期臨床，頭對頭比較BGB-16673與Pirtobrutinib在復發/難治性CLL/SLL患者中的療效。但BTK降解劑的長期安全性和有效性仍需驗證，期待百濟后續更多數據讀出。

03

小結

Pirtobrutinib與澤布替尼的競爭，是藥企之間同類最佳（BIC）戰略深化的一個縮影。盡管Pirtobrutinib的沖擊不可避免，但短期內對澤布替尼的影響有限，更傾向于與二代BTKi藥物形成互補，長期來看，百濟神州依然有相對穩定的系統性優勢

澤布替尼已建立市場領先地位，是CLL/SLL患者中權威指南公認的一線治療優選藥物，成熟的用藥習慣和市場滲透短期內難以被撼動，索托克拉聯合療法的開拓和BTK降解劑等新興管線的補充，更為百濟在未來的競爭中增添了砝碼。Pirtobrutinib還需要在更多適應癥和臨床挑戰中，證明自己的絕對優勢，從而贏得市場信賴。