“介入雙療法”！浙江大學醫學院附屬第一醫院：有前景的肝癌介入免疫治療策略

近日，浙江大學醫學院附屬第一醫院研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Oncolytic peptide LTX-315 targets PD-L1 to improve antitumor immune response of nanosecond pulse electric field in liver cancer”，本研究發現 nsPEF 上調了肝癌細胞中程序性細胞死亡配體 1（PD-L1）的表達，導致 CD8+ T 細胞功能障礙。LTX-315 降低了 nsPEF 介導的 PD-L1 水平升高，并恢復了 CD8+ T 細胞的細胞毒性。此外，LTX-315 與 nsPEF 聯合作用誘導了增強的免疫原性細胞死亡，從而激活了樹突狀細胞和 CD8+ T 細胞。另外，LTX-315 改善了經 nsPEF 處理的肝癌細胞中的抗原加工和呈遞。尤其是，nsPEF 與 LTX-315 的聯合應用通過促進樹突狀細胞向腫瘤引流淋巴結遷移、腫瘤內免疫細胞浸潤以及潛在的免疫記憶以防止腫瘤轉移，實現了持久的腫瘤控制和荷瘤小鼠生存期的延長。

nsPEF與LTX-315聯合應用：調控肝癌細胞免疫相關機制及實現持久抗腫瘤效應

01

nsPEF 上調了肝癌細胞中程序性細胞死亡配體 1（PD-L1）的表達，導致 CD8+ T 細胞功能障礙。LTX-315 降低了 nsPEF 介導的 PD-L1 水平升高，并恢復了 CD8+ T 細胞的細胞毒性。此外，LTX-315 與 nsPEF 聯合作用誘導了增強的免疫原性細胞死亡，從而激活了樹突狀細胞和 CD8+ T 細胞。另外，LTX-315 改善了經 nsPEF 處理的肝癌細胞中的抗原加工和呈遞。值得注意的是，nsPEF 與 LTX-315 的聯合應用通過促進樹突狀細胞向腫瘤引流淋巴結遷移、腫瘤內免疫細胞浸潤以及潛在的免疫記憶以防止腫瘤轉移，實現了持久的腫瘤控制和荷瘤小鼠生存期的延長。

LTX-315在nsPEF治療后恢復了CD8+ T細胞對肝癌細胞的細胞毒性

02

為評估 LTX-315 誘導的 PD-L1 表達降低是否對 CD8+T 細胞的細胞毒性產生影響，研究人員建立了一個共培養系統，使用從小鼠脾臟中分離出的 CD8+T 細胞和經 LTX-315、nsPEF 或其組合預處理的 Hepa 1–6 細胞。共培養 24 小時后，收獲 CD8+T 細胞和 Hepa 1–6 細胞進行流式細胞術分析。結果表明，與對照組相比，nsPEF 組中 IFN-γ+、TNF-α+和 IL-2+CD8+T 細胞的比例顯著降低，而 Granzyme B+和 Perforin+CD8+T 細胞的比例未發生變化。相反，與經 nsPEF 預處理的 Hepa 1–6 細胞共培養后，IFN-γ+、TNF-α+和 IL-2+CD8+T 細胞的比例在經 nsPEF 與 LTX-315 聯合預處理的 Hepa 1–6 細胞組中顯著升高。

接下來，研究人員評估了 CD8+T 細胞的殺傷能力。結果表明，與對照組相比，經 nsPEF 處理的 Hepa 1–6 細胞對 CD8+T 細胞的殺傷能力顯著降低；然而，LTX-315 處理的 Hepa 1–6 細胞對 CD8+T 細胞的細胞毒性增強。此外，聯合治療顯著提高了 CD8+T 細胞介導的細胞毒性，優于單獨的 nsPEF 治療。總之，nsPEF 使肝癌細胞對 CD8+T 細胞介導的殺傷產生抗性，從而降低了其細胞毒性效力。然而，這種效應被 LTX-315 顯著逆轉，恢復了腫瘤細胞對 CD8+T 細胞介導的細胞毒性的敏感性。

LTX-315 能夠恢復經非熱等離子體電脈沖（nsPEF）處理后的 CD8+ T 細胞對肝癌細胞的細胞毒性

結論

03

在本研究中，與單獨使用非侵入性脈沖電場（nsPEF）相比，聯合治療后腫瘤引流淋巴結（TdLNs）中遷移性樹突狀細胞（DCs）和 cDC1 細胞數量增加，這為淋巴結重塑和持久的 T 細胞記憶編程提供了更有力的潛在基礎。這種持久抗腫瘤免疫的協同作用有望預防肝癌的復發和轉移。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/1/e012438

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