文獻學(xué)習(xí)||顱咽管瘤：何去何從？

概述

顱咽管瘤確診后，患者常出現(xiàn)快速且過度的體重增加，導(dǎo)致病態(tài)的下丘腦性肥胖。這種狀況通常歸因于腫瘤本身或其治療對下丘腦結(jié)構(gòu)造成的損傷。受影響個體的長期預(yù)后往往較差，主要由于代謝綜合征和心血管疾病風(fēng)險升高、健康相關(guān)生活質(zhì)量顯著下降，以及過早死亡風(fēng)險增加。下丘腦綜合征的管理仍極具挑戰(zhàn)性。本報告綜述了顱咽管瘤患者在診斷、治療及隨訪方面未來研究與臨床進展的前瞻性觀點。

分子病理與新興療法

顱咽管瘤是源于拉克氏囊殘余成分的良性腫瘤，年發(fā)病率約為每百萬人0.13-2例。目前公認(rèn)兩種具有獨特分子特征的亞型：造釉細胞型（Adamantinomatouscraniopharyngioma，ACP）與乳頭型（Papillary craniopharyngioma，PCP）。ACP呈現(xiàn)雙峰年齡分布，好發(fā)于5-15歲兒童及45-60歲成人；而PCP幾乎僅見于50-60歲的中老年患者。

在ACP中，CTNNB1基因的激活突變導(dǎo)致β-catenin積聚并異常激活WNT信號通路，而PCP以BRAF-V600E突變?yōu)樘卣鳎l(fā)MAPK/ERK級聯(lián)通路的持續(xù)激活。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究已推動BRAF/MEK抑制劑在PCP中的應(yīng)用，早期研究顯示出良好療效。與此同時，小分子干預(yù)療法正在研發(fā)中。未來分子研究方向可聚焦于：

針對造釉細胞型顱咽管瘤的療法開發(fā)；治療耐藥機制的深入探究：解析乳頭型顱咽管瘤在停用BRAF/MEK抑制劑后復(fù)發(fā)的分子基礎(chǔ)，并通過聯(lián)合療法或間歇給藥等策略應(yīng)對，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化意義；腫瘤細胞起源的闡明：系統(tǒng)揭示造釉細胞型與乳頭型顱咽管瘤的發(fā)育起源及微環(huán)境相互作用機制，將為發(fā)現(xiàn)新型治療靶點提供關(guān)鍵線索。

臨床管理與預(yù)后

顱咽管瘤因毗鄰重要神經(jīng)血管及下丘腦結(jié)構(gòu)，對外科治療構(gòu)成顯著挑戰(zhàn)。患者常合并多種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響長期生存率與生活質(zhì)量。近二十年的研究持續(xù)證實該人群死亡率升高，標(biāo)準(zhǔn)化死亡比介于2.45至12.2之間，驗證了早期觀察結(jié)論。主要死亡原因包括心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及感染。

近年來，顱咽管瘤的手術(shù)策略已從激進的全切除轉(zhuǎn)向更注重保護下丘腦的保守范式。當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療方案通常采用次全切除聯(lián)合輔助放療，旨在實現(xiàn)持久腫瘤控制的同時最大限度減少下丘腦損傷。當(dāng)腫瘤侵犯或浸潤下丘腦時，完全切除被視為禁忌，因下丘腦損傷會導(dǎo)致嚴(yán)重且不可逆的功能后果。顯微外科與內(nèi)鏡技術(shù)的進步促進了這種保下丘腦手術(shù)方式的實施，顯著改善了術(shù)后預(yù)后。值得注意的是，多項研究證實，在高手術(shù)量的專科神經(jīng)外科中心能夠?qū)崿F(xiàn)最佳手術(shù)效果，尤其在下丘腦完整性保護方面。分子靶向療法的出現(xiàn)進一步優(yōu)化了治療策略，特別是針對攜帶BRAF-V600E突變的乳頭型顱咽管瘤。在部分高風(fēng)險或手術(shù)難度大的病例中，靶向治療使得僅通過活檢即可實現(xiàn)腫瘤控制，從而避免了廣泛切除相關(guān)的并發(fā)癥。

未來研究需重點關(guān)注：死亡率相關(guān)因素的識別：需開展大規(guī)模研究以明確死亡率升高的預(yù)測因素，為制定干預(yù)措施提供依據(jù)。圍手術(shù)期死亡率的系統(tǒng)評估：準(zhǔn)確評估手術(shù)死亡率及其風(fēng)險因素對術(shù)前溝通與預(yù)后優(yōu)化至關(guān)重要。生活質(zhì)量與神經(jīng)內(nèi)分泌功能的前瞻性評價：未來研究應(yīng)超越影像學(xué)終點指標(biāo)，系統(tǒng)評估不斷發(fā)展的手術(shù)及藥物治療對認(rèn)知功能、下丘腦相關(guān)并發(fā)癥及患者整體健康的影響。

下丘腦性肥胖與下丘腦綜合征

顱咽管瘤確診及手術(shù)治療后，許多患者出現(xiàn)快速且過度的體重增加，進展為下丘腦性肥胖（圖1）。這種狀況繼發(fā)于腫瘤本身或治療導(dǎo)致的下丘腦損傷。近期發(fā)布的獲得性下丘腦性肥胖診斷共識確立了以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：

a)存在導(dǎo)致下丘腦損傷的創(chuàng)傷性或腫瘤性事件，MRI可證實下丘腦病變；

b)體重指數(shù)快速持續(xù)增加（成人增長≥5%，兒童增長≥1.0個標(biāo)準(zhǔn)差），發(fā)生于下丘腦損傷后12個月內(nèi)，且在為期24個月、每3個月一次的標(biāo)準(zhǔn)臨床與人體測量監(jiān)測中持續(xù)存在；

c)發(fā)展為肥胖狀態(tài)（兒童BMI標(biāo)準(zhǔn)差評分≥+2.0，成人BMI≥25 kg/m2或≥30 kg/m2），并根據(jù)種族與民族特征進行調(diào)整。

圖1.腫瘤位置與肥胖程度的關(guān)系。兩名兒童期患者腫瘤均全切。鞍上腫瘤患者(c)下丘腦損傷，嚴(yán)重肥胖(b)；鞍內(nèi)腫瘤患者(d)無下丘腦肥胖(a)

下丘腦性肥胖通常表現(xiàn)為廣義下丘腦綜合征的一部分，該綜合征包含多種神經(jīng)內(nèi)分泌與行為障礙。其特征包括垂體激素缺乏、晝夜節(jié)律紊亂、體力活動減少、饑餓/飽腹感及口渴調(diào)節(jié)異常、體溫調(diào)節(jié)失衡、神經(jīng)認(rèn)知功能障礙以及社會心理損傷。長期預(yù)后往往不佳，表現(xiàn)為代謝綜合征易感性增加、心血管疾病風(fēng)險升高、生活質(zhì)量嚴(yán)重下降及死亡率上升。下丘腦綜合征的管理仍具挑戰(zhàn)性。近期已提出更新的個體化下丘腦綜合征治療路徑。

傳統(tǒng)生活方式干預(yù)效果有限，而中樞興奮劑與胰高血糖素樣肽-1受體激動劑等藥物治療顯示出減重潛力。未來研究方向應(yīng)包括：保下丘腦治療策略與新療法開發(fā)：完善手術(shù)與藥物治療方法以預(yù)防下丘腦損傷并減輕代謝后遺癥。標(biāo)準(zhǔn)化療效評估體系：建立經(jīng)臨床驗證的評估終點，準(zhǔn)確衡量臨床試驗中治療干預(yù)的效果。治療時序優(yōu)化研究：明確靶向治療與手術(shù)、放療聯(lián)合應(yīng)用的最佳時機與整合方案。

放射治療

Merchant等學(xué)者的研究顯示，與采用傳統(tǒng)光子治療的歷史隊列相比，質(zhì)子束療法并未顯著改善兒童顱咽管瘤患者的總生存率，且兩組嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率相近。然而值得注意的是，質(zhì)子束療法在認(rèn)知功能保護方面優(yōu)于傳統(tǒng)光子治療。Pan等學(xué)者近期發(fā)表的系統(tǒng)綜述與薈萃分析進一步證實，與傳統(tǒng)光子治療方案相比，質(zhì)子束療法不僅能提高顱咽管瘤患者的生存預(yù)后，還能降低治療相關(guān)毒性反應(yīng)。未來放射腫瘤學(xué)研究方向應(yīng)包括：多中心預(yù)后研究：需開展協(xié)作性臨床試驗，系統(tǒng)評估治療模式、醫(yī)療機構(gòu)專業(yè)水平與長期預(yù)后（包括生活質(zhì)量及神經(jīng)認(rèn)知功能）之間的關(guān)聯(lián)。治療相關(guān)后遺癥的評估：需對質(zhì)子束療法治療殘留或進展性顱咽管瘤的長期安全性與療效進行系統(tǒng)性評價。靶向治療聯(lián)合方案探索：應(yīng)研究放療與靶向治療的聯(lián)合應(yīng)用，特別是質(zhì)子束療法與BRAF/MEK抑制劑在乳頭型顱咽管瘤中的協(xié)同作用，以明確其長期耐受性、協(xié)同效應(yīng)及對疾病控制的影響。

生長激素缺乏癥

腫瘤本身和/或治療相關(guān)的生長激素缺乏是顱咽管瘤患者常見的內(nèi)分泌并發(fā)癥。及時規(guī)范地開展生長激素替代治療對恢復(fù)正常生長速度、優(yōu)化最終身高具有關(guān)鍵作用。該療法還對代謝調(diào)節(jié)及整體生活質(zhì)量產(chǎn)生重要積極影響。現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，接受生長激素替代治療的患者并未出現(xiàn)腫瘤進展或復(fù)發(fā)率增加、繼發(fā)性腫瘤發(fā)生率升高或總體死亡率上升的情況。對于新診斷的兒童顱咽管瘤患者，早期啟動生長激素替代治療已被證實可促進線性生長。后續(xù)研究方向應(yīng)包括：評估生長激素缺乏癥患兒更早啟動替代治療的獲益；研究生長激素替代治療對兒童及成人顱咽管瘤幸存者的代謝影響，進一步明確其在促進生長之外的全身性獲益；評估長效生長激素類似物在確診生長激素缺乏的顱咽管瘤患者中的安全性與療效，為制定個體化給藥方案及長期管理策略提供依據(jù)。

結(jié)論

專業(yè)診療水平與先進診斷治療技術(shù)的應(yīng)用，顯著影響著顱咽管瘤患者的預(yù)后。建立多中心協(xié)作診療網(wǎng)絡(luò)對于確保標(biāo)準(zhǔn)化、高質(zhì)量治療方案的實施及專科醫(yī)療資源的可及性至關(guān)重要。未來改善顱咽管瘤臨床結(jié)局與生活質(zhì)量的工作應(yīng)優(yōu)先著眼于深化對疾病分子發(fā)病機制的理解，這將對開發(fā)有效應(yīng)對腫瘤進展及下丘腦侵犯的靶向療法起到關(guān)鍵作用。同步推進的外科與放射腫瘤學(xué)技術(shù)創(chuàng)新應(yīng)聚焦于保下丘腦策略，以最大程度減少長期神經(jīng)內(nèi)分泌與代謝后遺癥。此外，亟需在政策層面推動制定并實施顱咽管瘤多學(xué)科診療的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系。

參考文獻：Hermann L, Müller.(2025). Craniopharyngioma - What's next. Pituitary, 28(6), 125. doi:10.1007/s11102-025-01602-4

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