電子科技大學最新Cell：鄭慧團隊發現全新蛋白質修飾類型——丙酮酸化修飾，揭開高血糖降低抗病毒免疫之謎

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

糖酵解是將葡萄糖轉化為丙酮酸的一個核心代謝途徑。盡管丙酮酸已被充分證明是糖酵解的關鍵和終端代謝產物，在能量生成和生物合成方面都發揮著重要作用，但其非代謝功能仍未被探索。

2026 年 2 月 27 日，電子科技大學/四川省醫學科學院·四川省人民醫院鄭慧教授團隊（左宜波為論文第一作者）在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Pyruvate is a natural suppressor of interferon signaling by inducing STAT1 protein pyruvylation 的研究論文。

該研究首次發現了一種全新的蛋白質翻譯后修飾類型——蛋白質丙酮酸化（Pyruvylation），揭示了高血糖上調的糖酵解通過其終產物丙酮酸誘導STAT1在第 201 位賴氨酸（K201）位點發生丙酮酸化修飾，抑制 I 型干擾素（IFN-I）信號轉導和抗病毒免疫活性。更重要的是，該研究還證實了高血糖會促進 STAT1 的丙酮酸化修飾，并削弱人類對病毒感染或 IFN-I 治療的免疫反應，從而揭開了高血糖削弱抗病毒免疫的謎團。

該研究發現的蛋白質丙酮酸化修飾，揭示了代謝物丙酮酸的一種非代謝功能，并闡明了高血糖如何通過丙酮酸損害 I 型干擾素的抗病毒免疫，為提高 I 型干擾素免疫活性以預防和治療病毒感染提供了策略。

該研究的核心發現：

• 丙酮酸是 I 型干擾素免疫活性的天然抑制劑；

• PKM2 和丙酮酸促進 STAT1 在第 201 位賴氨酸位點的丙酮酸化修飾；

• STAT1 丙酮酸化修飾抑制了 STAT1-STAT2 結合及 I 型干擾素信號轉導；

• 抑制 STAT1 丙酮酸化修飾可增強體內抗病毒免疫反應。

代謝與免疫的意外邂逅

糖酵解是細胞能量代謝的核心途徑，葡萄糖經過一系列反應最終生成丙酮酸。長期以來，丙酮酸被認為主要參與能量產生和生物合成，但其非代謝功能一直是個未解之謎。

與此同時，I 型干擾素（IFN-I）信號通路是機體抗病毒免疫的第一道防線。當病毒入侵時，細胞會分泌干擾素，激活 JAK-STAT 信號通路，最終啟動數百個干擾素刺激基因（ISG）的表達，形成強大的防御網絡。

臨床觀察發現，糖尿病患者感染新冠病毒等病毒時，往往病情更重、恢復更慢。高血糖環境與抗病毒免疫力下降之間是否存在直接聯系？這正是研究團隊想要解答的問題。

驚人的發現：丙酮酸給 STAT1 蛋白“戴帽子”

在這項最新研究中，研究團隊發現——

1、高血糖抑制干擾素信號

RNA 測序分析顯示，高葡萄糖條件下，糖酵解通路被激活的同時，I 型干擾素信號通路受到顯著抑制。進一步實驗表明，丙酮酸激酶 M2（PKM2）催化產生的丙酮酸是關鍵抑制分子。

2、全新的蛋白質翻譯后修飾

研究團隊利用生物素標記的丙酮酸進行蛋白質譜分析，驚訝地發現，丙酮酸能夠直接與 STAT1 蛋白共價結合。質譜檢測在 STAT1 的第 201 位賴氨酸（K201）位點檢測到 70.0468 Da 的特征性質量偏移，并進一步證實這是一種全新的蛋白質翻譯后修飾——蛋白質丙酮酸化（Pyruvylation）。

3、機制解析：空間位阻效應

STAT1 的 K201 位點恰好位于其與 STAT2 相互作用的關鍵區域。丙酮酸化修飾就像在 STAT1 上安裝了一個“帽子”，產生的空間位阻效應直接阻礙了 STAT1 與 STAT2 的正常結合。而 STAT1-STAT2 異源二聚體的形成，正是啟動 I 型干擾素信號通路、激活下游抗病毒基因表達的核心步驟。

從小鼠到人類：證據鏈完整

為了驗證這一機制的重要性，研究團隊構建了 STAT1 K201R（第 201 位賴氨酸替換為精氨酸，從而無法被丙酮酸化修飾）基因敲入小鼠。與野生型小鼠相比，這些突變小鼠在病毒感染或干擾素刺激下，表現出：

• 更強的 STAT1-STAT2 結合能力；

• 更高的抗病毒基因表達水平；

• 更低的病毒載量；

• 顯著提高的存活率。

這直接證明了抑制 STAT1 的蛋白質丙酮酸化修飾，能夠增強機體自身的抗病毒免疫防御能力。

更令人信服的是，研究團隊收集了血糖正常和血糖偏高志愿者的外周血單個核細胞進行分析，結果顯示，高血糖個體的細胞中，丙酮酸水平、STAT1 蛋白質丙酮酸化修飾水平均顯著升高，而干擾素刺激基因的表達則被削弱。

臨床意義：為高血糖人群帶來新希望

這項研究為理解糖尿病患者等高血糖人群對病毒感染易感性增加提供了創新性分子解釋——高血糖 → 糖酵解增強 → 丙酮酸積累 → STAT1 蛋白質丙酮酸化 → 干擾素信號抑制 → 抗病毒免疫力下降。

這一發現不僅解釋了臨床現象，更為未來治療指明了新方向，通過干預丙酮酸代謝或阻斷 STAT1 蛋白質丙酮酸化修飾，可能成為增強高血糖人群抗病毒免疫力的新策略。

研究意義：打開蛋白質修飾新世界

這項研究的突破性不僅在于揭示了代謝與免疫的新聯系，更在于發現了一種全新的蛋白質翻譯后修飾類型。

蛋白質翻譯后修飾（PTM）調控蛋白質功能的重要方式，常見的包括磷酸化修飾、乙酰化修飾、泛素化修飾等等。丙酮酸化修飾的發現，拓展了我們對蛋白質功能調控機制的認識，可能在其他生理病理過程中也發揮重要作用。

未來展望：精準免疫調控的新靶點

鄭慧教授團隊的這項研究開辟了多個未來研究方向——

1、治療策略開發：尋找能夠特異性抑制 STAT1 蛋白質丙酮酸化修飾的小分子化合物；

2、疾病機制探索：研究蛋白質丙酮酸化在其他疾病（例如自身免疫疾病、癌癥）中的作用；

3、修飾圖譜繪制：系統性鑒定細胞內其他可能發生丙酮酸化修飾的蛋白質。

隨著對代謝-免疫交互作用的深入理解，我們有望開發出更精準的免疫調控療法，為感染性疾病和代謝性疾病的治療帶來革命性改變。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00110-8