GLP-1研究先驅(qū)最新發(fā)現(xiàn)：司美格魯肽獨(dú)立發(fā)揮護(hù)肝作用，與減肥無(wú)關(guān)

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑及共激動(dòng)劑，統(tǒng)稱為GLP-1 類藥物，例如利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽，以及 GLP-1R/GIPR 共激動(dòng)劑替爾泊肽，最初是為治療2 型糖尿病（T2D）而開發(fā)的，因?yàn)樗鼈兡芡ㄟ^作用于胰腺和大腦來(lái)增加胰島素分泌、減少胰高血糖素分泌并減緩胃排空。這類藥物還能降低食欲并促進(jìn)飽腹感，因此被廣泛用于減肥。

實(shí)際上，除了已明確的降血糖和減重的作用外，GLP-1 類藥物還在臨床試驗(yàn)中顯示出改善代謝相關(guān)肝病、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）、骨關(guān)節(jié)炎（OA）以及心血管疾病的益處。

2026 年 4 月 14 日，GLP-1 研究先驅(qū)Daniel J. Drucker在 Cell 子刊Cell Metabolism上發(fā)表了題為：The weight-loss-independent hepatoprotective benefits of semaglutide are orchestrated by intrahepatic sinusoidal endothelial GLP-1 receptors 的研究論文。

該研究表明，GLP-1 受體激動(dòng)劑司美格魯肽的肝臟保護(hù)作用與減重?zé)o關(guān)，其作用機(jī)制是由肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSEC）上的 GLP-1 受體（GLP-1R）所介導(dǎo)的。

Daniel J. Drucker教授

Daniel J. Drucker，加拿大內(nèi)分泌學(xué)家，因在 GLP-1 和 GLP-2 生物學(xué)作用方面的突破性發(fā)現(xiàn)而聞名，包括 GLP-1 在刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌、減少食物攝入、保護(hù)心臟以及減輕全身性炎癥方面所起的關(guān)鍵作用。他的研究成果推動(dòng)了 GLP-1 從一種新發(fā)現(xiàn)的多肽到成為治療 2 型糖尿病和肥胖癥的全球通用且改變生活的療法。他已獲得蓋爾德納獎(jiǎng)、沃爾夫獎(jiǎng)、科學(xué)突破獎(jiǎng)等多項(xiàng)國(guó)際大獎(jiǎng)，并被認(rèn)為是諾貝爾獎(jiǎng)的有力候選人。

GLP-1 類藥物通過依賴減重與不依賴減重雙重機(jī)制改善代謝性肝病。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型探討 GLP-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）司美格魯肽的作用機(jī)制。

在對(duì) GLP-1RA 誘導(dǎo)減重具有抵抗性的 Glp1rWnt1?/? 小鼠中，司美格魯肽仍能改善肝臟脂肪變性、纖維化和免疫重塑。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將 Glp1r 表達(dá)定位至肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSEC）和CD8+T 細(xì)胞。在 Glp1rTie2?/? 小鼠中敲除內(nèi)皮細(xì)胞 Glp1r，或通過 AAV8-Cre 介導(dǎo)肝內(nèi)皮細(xì)胞 Glp1r 敲低后，司美格魯肽的減重效果保留，但肝臟保護(hù)作用被顯著削弱。轉(zhuǎn)錄組分析顯示，MASH 模型中 Glp1r+ LSEC 呈現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)表型，該表型可被司美格魯肽逆轉(zhuǎn)。Glp1r+ LSEC 通過調(diào)控 VWF、SELE、CEACAM 和 BMP 等與損傷修復(fù)相關(guān)的信號(hào)通路，成為司美格魯肽調(diào)控肝臟功能的關(guān)鍵介質(zhì)。分子譜分析進(jìn)一步揭示司美格魯肽在轉(zhuǎn)錄和蛋白水平協(xié)同逆轉(zhuǎn)疾病特征。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 司美格魯肽通過肝臟內(nèi)的 GLP-1 受體（GLP-1R）部分改善代謝性肝病；

• 肝臟中的 GLP-1R 在 T 細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)；

• 肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSEC）的 GLP-1R 介導(dǎo)肝臟的 GLP-1 作用；

• LSEC 的 GLP-1R 將代謝信號(hào)傳遞給多種肝內(nèi)細(xì)胞類型。

總的來(lái)說(shuō)，該研究通過代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型揭示了由內(nèi)皮細(xì)胞特異性介導(dǎo)、獨(dú)立于減重效果的司美格魯肽-GLP-1R 肝內(nèi)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00105-1