重慶大學張義國教授在對Nrf1的研究中取得里程碑意義的發(fā)現(xiàn)

近日，國際氧化還原生物學與醫(yī)學學會及歐洲自由基研究學會官方期刊《Redox Biology》發(fā)表重慶大學附屬江津醫(yī)院張義國教授為通訊作者的《Nrf1 is an indispensable redox-determining factor for mitochondrial homeostasis by integrating multi-hierarchical regulatory networks》，張義國團隊的研究揭示了Nrf2同家族蛋白Nrf1對氧化還原穩(wěn)態(tài)維持發(fā)揮的巨大作用，加深了研究人員對Nrf1的理解，同時為進一步研究Nrf1和Nrf2在氧化還原穩(wěn)態(tài)以及失衡應激導致炎性衰老和腫瘤發(fā)生發(fā)展中的管控作用機制提供了新的思路。

內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)主要受到兩個關鍵CNC-bZIP家族轉(zhuǎn)錄因子Nrf1和Nrf2的調(diào)節(jié)，Nrf2的抗氧化系統(tǒng)已經(jīng)得到充分研究，Nrf2在維持細胞氧化還原穩(wěn)態(tài)在中發(fā)揮著至關重要的作用。Nrf2激活劑已被證明是許多疾病預防和治療的關鍵調(diào)控節(jié)點和策略。然而與Nrf2系統(tǒng)相比，人類對Nrf1系統(tǒng)的功能和機制知之甚少，而且兩者在氧化還原穩(wěn)態(tài)維持過程中如何進行分工和協(xié)調(diào)仍不明確。

Nrf1的缺失導致細胞內(nèi)活性氧ROS水平和氧化損傷急劇增加，即使抗氧化系統(tǒng)由于極度活躍的Nrf2而大大增強，但是增加的ROS和氧化損傷并沒有因為Nrf2的急劇升高消除。這是一個重要的發(fā)現(xiàn)，它證明了Nrf1不僅能夠調(diào)控抗氧化系統(tǒng)，還參與了ROS產(chǎn)生的管控機制，這是氧化還原生物學領域一直會被問到的一個關鍵科學問題。

研究進一步揭示，Nrf1缺失導致的ROS的增加是由于線粒體氧化呼吸鏈的損傷及調(diào)節(jié)其表達的核呼吸因子αPalNRF1和GABPNRF2下調(diào)所致。線粒體是ROS的主要來源，同時ROS會導致線粒體功能障礙，而這一發(fā)現(xiàn)清楚地告訴我們，Nrf1缺失是導致線粒體損傷的決定因素，進而導致ROS的產(chǎn)生和細胞氧化損傷。

此外，作者還發(fā)現(xiàn)了異常升高的Nrf2增強糖酵解以滿足細胞能量需求，但增強的糖酵解流也加重其線粒體應激。并且Nrf1和Nrf2通過miR-195和mIR-497介導的UCP2途徑差異調(diào)節(jié)ROS的產(chǎn)生。這些發(fā)現(xiàn)很好地回答了Nrf1和Nrf2如何在氧化還原穩(wěn)態(tài)相互協(xié)調(diào)的問題。

綜上所述，張義國教授團隊通過整合多層次調(diào)控網(wǎng)絡，發(fā)現(xiàn)Nrf1是線粒體穩(wěn)態(tài)不可缺少的氧化還原決定因子。這是氧化還原生物學的一個里程碑式工作，因為它不僅在理論上具有重要意義，而且在預防和治療炎性衰老、惡化癌癥等疾病方面也具有臨床應用。

張義國教授在美、英有著多年的學習及工作經(jīng)歷，是國際“拓撲生物遺傳學”開創(chuàng)人之一，在鑒定跨膜轉(zhuǎn)錄因子Nrf1亞細胞定位、運動性結(jié)構(gòu)域“跨膜翻轉(zhuǎn)”與拓撲矢量加工、糖基化修飾、生物學功能揭示等一系列原創(chuàng)性學術(shù)貢獻。確定Nrf1是一個不可或缺的氧化還原穩(wěn)態(tài)決定因子，以及開創(chuàng)拓撲遺傳學是其最重要的兩大學術(shù)貢獻。2010年受聘為重慶大學生物工程學院教授，繼續(xù)專注著Nrf1拓撲生物學與重大疾病基因的機制研究。

張義國教授是海外歸國科學家的杰出代表，期待張義國教授在國內(nèi)做出更加出色的成果。