為什么我們會討厭某些味道？Palmiter團隊揭示味覺丘腦CCK/OPRM1神經元介導厭惡行為與情緒整合的神經機制

丘腦腹側后內側核（VPMpc）也被稱為味覺丘腦，接收來自臂旁核的輸入并將味覺信息傳遞至味覺（或島葉）皮層。以往的研究主要集中在VPMpc在傳遞味覺信號中的作用。

基于此，2025年9月26日，華盛頓大學霍華德·休斯醫學研究所Richard D. Palmiter研究團隊在Nature communications雜志發表了“Gustatory thalamic neurons mediate aversive behaviors”揭示了味覺丘腦神經元介導厭惡行為。

本文研究表明VPMpc還介導厭惡行為。通過對小鼠單個神經元進行在體鈣信號記錄，作者發現VPMpc中表達膽囊收縮素和μ-阿片受體的神經元對多種有害刺激和恐懼記憶產生反應。化學遺傳學和光遺傳學激活這些神經元會增強對厭惡刺激的反應，而抑制這些神經元則會減弱厭惡行為。本研究擴展了VPMpc的功能，表明其還參與將厭惡和威脅信號傳遞至島葉皮層和外側杏仁核。

圖一 CCKVPMpc神經元和OPRM1VPMpc神經元直接接受來自CGRPPBN神經元的神經支配

先前研究發現，表達降鈣素基因相關肽的臂旁核神經元（CGRPPBN）廣泛投射至VPMpc，且光激活其末梢可產生顯著效應。為識別其下游靶神經元，作者篩選了多種候選Cre小鼠品系，但未在VPMpc中檢測到有效標記。隨后結合腦圖譜分析，選擇CckCre和Oprm1Cre小鼠，發現兩者在VPMpc中均能驅動基因表達。

進一步實驗顯示，Cck與Oprm1在VPMpc神經元中幾乎完全共表達，約占該區域神經元的50%且這些神經元主要為谷氨酸能（與Slc17a6共標）。通過在CalcaCre小鼠PBN表達hM3Dq并激活CGRPPBN神經元后，約18%的Cck+/Oprm1+神經元表達Fos，而對照組幾乎無表達，表明這些神經元可被CGRPPBN通路有效激活。

電生理結合光遺傳學實驗表明：在CalcaFLPo::CckCre或CalcaFLPo::Oprm1Cre小鼠中，光激活PBN末梢可在CCKVPMpc和OPRM1VPMpc神經元中誘發快速（潛伏期<3 ms）、AMPA/NMDA受體介導的興奮性突觸后電流且該反應可被河豚毒素阻斷、4-AP部分恢復，提示為單突觸、動作電位依賴的谷氨酸能輸入。

綜上，Cck和Oprm1在VPMpc中幾乎共表達于同一群谷氨酸能神經元，且這些神經元直接接受來自CGRPPBN神經元的興奮性突觸支配。

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圖二 VPMpc神經元參與恐懼學習記憶的回憶

作者分析了CCKVPMpc神經元在聽覺恐懼條件反射過程中的活動，這是一種關聯學習范式，其中一種聲音（條件刺激）與足底電擊（非條件刺激）配對。使用了之前表達GCaMP6m并植入GRIN透鏡的同一批小鼠，在執行為期三天的恐懼條件反射實驗時，檢測了CCKVPMpc神經元的鈣動態。

在第一天，當小鼠接受10次10秒聲音刺激時，只有少數CCKVPMpc神經元被激活。在第二天，經過10次條件刺激與非條件刺激的配對后，許多CCKVPMpc神經元對足底電擊產生了反應。在第三天，小鼠在一個新的環境中僅接受聲音刺激；許多CCKVPMpc神經元在10秒聲音期間產生了反應，并且這種活動在聲音結束后持續了超過10秒的記錄時間；該反應強度遠大于第一天的反應。

與第一天的活動變化相比，第二天和第三天產生反應的神經元比例均顯著增加。這些鈣成像研究揭示，CCKVPMpc神經元在條件反射形成后會被條件刺激激活，反映了恐懼記憶的回憶，這一點與在CGRPPBN神經元中觀察到的現象類似。

圖三 失活CCK/OPRM1VPMpc神經元會減弱厭惡反應

為了評估CCK/OPRM1VPMpc神經元是否對厭惡行為反應是必需的，作者使用破傷風毒素（TetTox）沉默這些神經元。

結果顯示，表達TetTox的小鼠觸覺敏感性降低（von Frey測試中縮足閾值升高），對有害熱刺激的痛覺反應也減弱。在恐懼條件反射實驗中，TetTox小鼠對電擊的僵直反應較弱，且次日對聲音和原始環境的恐懼記憶表達顯著受損。在增強型驚跳實驗中，訓練后對照小鼠對光刺激的驚跳反應增強（提示學習到CS-US關聯），而TetTox小鼠無此增強，表明其難以形成或回憶條件性恐懼。

在條件位置偏好（CPA）測試中，TetTox小鼠在與厭惡性藥物U50488配對后，未表現出對配對隔間的回避，而對照小鼠則明顯回避。

綜上，沉默CCK/OPRM1VPMpc神經元可降低感覺敏感性并損害對厭惡刺激的學習與情緒反應，提示該神經元群體在感覺-情緒整合中起關鍵作用。

圖四 VPMpc到IC的投射編碼負性情緒效價

關于CCKVPMpc神經元如何連接島葉皮層（IC）和前外側杏仁核（LA），存在兩種可能：模型A（平行投射：不同神經元分別投向IC或LA）和模型B（側支投射：單個神經元同時投向兩個區域）。為區分二者，作者在CckCre小鼠中采用逆向示蹤結合INTRSECT病毒策略：將逆向表達Flp的病毒注入IC，將Cre/Flp雙依賴的報告病毒注入VPMpc。

結果顯示，被IC逆向標記的VPMpc神經元也投射至LA，支持模型B：CCKVPMpc神經元通過側支同時支配IC和LA。此外，還觀察到其對杏仁紋狀體過渡區和中央杏仁核的投射。

為探究不同輸出通路的功能，作者在VPMpc雙側注射ChR2:YFP或YFP對照病毒并在IC或LA上方植入光纖。光激活VPMpc→IC或VPMpc→LA通路均可引發持續5天的異常性疼痛，重復刺激則導致長達30天的痛覺敏化，表明兩條通路均參與觸覺敏感性調控。

然而，在實時位置偏好測試中，僅光激活VPMpc→IC通路的小鼠表現出對光刺激側的顯著回避且刺激結束后仍持續回避，提示該通路具有厭惡性并可形成短期厭惡記憶；而激活VPMpc→LA通路則未引起偏好改變。

綜上，CCKVPMpc神經元通過單神經元側支同時投射至IC和LA，兩條通路均能驅動異常性疼痛，但僅VPMpc→IC通路介導厭惡性情緒反應，提示其在感覺與情緒維度中的雙重但分離的功能。

總結

VPMpc神經元不僅向IC投射，還直接支配LA、CeA和ASt。其對IC和LA均有功能連接，參與觸覺與厭惡相關行為。該核團不僅是味覺中繼站，更在感覺-情緒整合及多種厭惡反應中發揮關鍵作用。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-63464-5

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