上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
眾所周知，鐵是一種必需微量元素，對于發育和新陳代謝至關重要，但同時，鐵也具有“毒性”，其氧化還原活性使其成為活性氧生成和脂質過氧化的催化劑，而這些過程長期以來被認為與衰老密切相關。
然而，在靈長類動物的衰老過程中，鐵是否會在各個組織中系統性積累？如果確實積累，那這種積累是衰老的驅動因素，還是僅僅是衰老帶來的后果？這些問題尚未得到解答。
此外，鐵代謝紊亂以及鐵死亡已被發現與一系列年齡相關疾病有關，但鐵死亡是一種劇烈的、急性的細胞死亡方式，它能夠解釋特定疾病中的組織損傷，卻無法完全解釋衰老這種緩慢、漸進、影響全身所有器官的慢性過程。這自然引出一個重要問題——是否存在一個受調控的、鐵依賴的代謝程序，其不像鐵死亡那樣劇烈，而是以一種更溫和、持續的方式，潛移默化地促進細胞衰老和器官功能緩慢衰退，從而驅動整個機體的衰老？
2026 年 3 月 11 日，中國科學院動物研究所劉光慧研究員、曲靜研究員，中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員等，在 Cell 子刊Cell Metabolism上發表了題為：Vitamin C inhibits ACSL4 to alleviate ferro-aging in primates（維生素 C 抑制 ACSL4 以緩解靈長類動物的鐵衰老）的研究論文。
該研究首次提出并系統闡述了一種由鐵過載觸發、ACSL4 驅動、脂質過氧化介導的衰老程序化通路，并將其命名為鐵衰老（ferro-aging）。該研究進一步證明，維生素 C（VC）可直接抑制 ACSL4 活性，改善各組織中的鐵衰老標志物，并對神經、代謝和全身健康狀況帶來改善。
這些發現為理解氧化損傷與衰老的關系提供了更精細的分子框架，也為衰老干預開辟了新路徑。
衰老的“生銹”理論：鐵積累是元兇
傳統觀點認為，衰老與氧化應激有關，但具體機制一直不明確。這項研究首次系統性地揭示了“鐵衰老”（ferro-aging）這一衰老新機制。
研究團隊發現，在人類和猴子的衰老過程中，多種組織會出現鐵元素的異常積累。這些過量的鐵作為像催化劑，引發脂質過氧化反應，就像細胞層面的“生銹”過程，這種慢性、低度的“生銹”不同于急性的鐵死亡，而是通過促進細胞衰老，導致器官功能逐漸衰退。
關鍵“加速器”：ACSL4 蛋白
在眾多參與鐵代謝和脂質過氧化的分子中，研究團隊鎖定了一個關鍵蛋白——ACSL4。它負責將多不飽和脂肪酸轉化為更容易被氧化的形式，相當于給“生銹”過程裝上了加速器。
進一步實驗證實，在老年小鼠中通過 CRISPR-Cas9 基因編輯特異性敲低肝臟中 Acsl4 基因，不僅改善肝臟及多組織器官的衰老狀態，還顯著提升了老年小鼠的認知能力和運動協調性，證明了以肝臟為靶器官的 ACSL4 基因治療是一種可行的衰老干預策略。這一外周器官干預帶來系統性獲益的現象提示，延緩核心器官的衰老，可能帶來多系統功能改善。
維生素 C：ACSL4 的天然抑制劑
在鑒定 ACSL4 為核心靶標基礎上，研究團隊進一步篩選可干預鐵衰老的小分子藥物。通過系統評估發現，維生素 C 是 ACSL4 高效抑制劑，能夠有效抑制 ACSL4 活性。
進一步的機制研究表明，維生素 C 能夠直接結合 ACSL4 蛋白，占據其催化活性中心附近的關鍵口袋，從而抑制其酶活性。重要的是，維生素 C 還通過激活細胞的抗氧化防御系統（Nrf2 通路），雙管齊下對抗鐵衰老。
維生素 C 靶向結合并抑制 ACSL4
這一發現將維生素 C 這一廣譜抗氧化劑重新定義為具有明確分子靶點的酶抑制劑，揭示了維生素 C 通過直接靶向 ACSL4 發揮抗衰老作用的新機制。
長期補充效果顯著：減緩衰老
為了驗證維生素 C 在整體動物水平的效果，研究團隊進行了一項長達 40 個月的干預實驗。老年食蟹猴每天口服維生素 C（30 毫克/公斤體重），對照組則接受常規飼養。
結果顯示，長期補充維生素 C 的食蟹猴的全身多個組織的鐵衰老特征顯著降低，大腦和肌肉中的脂質過氧化物減少，心臟等器官的衰老和炎癥標志物下降，認知功能和代謝狀態也得到改善。通過多組學衰老時鐘分析，研究團隊發現，維生素 C 干預逆轉了其表觀遺傳衰老。
維生素 C 重塑老年猴大腦結構，逆轉大腦衰老時鐘
對人類抗衰老的啟示
這項研究的意義在于——
提出了全新的衰老機制，鐵衰老為理解衰老提供了新視角；
發現了可干預的靶點：ACSL4 成為抗衰老藥物研發的新方向；
驗證了維生素 C 的抗衰老潛力，為維生素 C 的臨床應用提供了科學依據。
總的來說，這項研究不僅揭示了衰老的新機制——鐵衰老，更為我們提供了一種簡單、安全且易于獲得的潛在抗衰老策略——維生素 C。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.02.010
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