產后用藥會影響寶寶嗎？Stolzenberg團隊揭示裸蓋菇素抑制母性行為與5-HT受體下調機制

圍產期精神疾病占美國孕產婦死亡的25%。產后情緒問題極為常見，約80%新媽媽在分娩后經歷的焦慮、煩躁和抑郁。超過20%的產婦會發展為圍產期情緒障礙（PMD），常伴有焦慮和強迫癥狀。尤其在產后，許多新媽媽感到最困擾的是難以與新生兒建立親密關系。裸蓋菇素（賽洛西濱）能增強社交聯結感并對精神疾病具有顯著的跨診斷臨床療效，因此被認為是緩解圍產期情緒障礙中常見的母性疏離、焦慮和情感淡漠的潛在治療方法。然而，裸蓋菇素在圍產期情緒障礙中的有效性和安全性尚未得到研究。

基于此，2025年9月30日，加州大學Danielle S. Stolzenberg研究團隊在Nature communications雜志發表了“Psilocybin during the postpartum period induces long-lasting adverse effects in both mothers and offspring”揭示了裸蓋菇素在產后期間使用會對母親和后代產生長期的不良影響。

作者采用社交應激模型研究了裸蓋菇素在經產母鼠及其后代中的作用。社交應激導致母鼠出現退縮行為和壓力相關行為增加，而裸蓋菇素并未改善這些癥狀。數周后，無論是否經歷應激，接受裸蓋菇素治療的母鼠均表現出更高的焦慮水平。相比之下，接受裸蓋菇素治療的未生育雌鼠則未受影響。盡管生殖狀態并未影響裸蓋菇素的藥代動力學變化，但母鼠體內的血清素受體轉錄水平以及5-HT2A受體依賴性反應均有所降低。在哺乳期間暴露于母體裸蓋菇素的后代，在成年后表現出快感缺失。本研究顯示，產后父母及其子女在產后期間可能對迷幻藥物治療具有獨特的脆弱性。

圖一 社交壓力會損害母鼠在幼崽分離后將其找回以及重新照顧幼崽的行為

經歷三天社交應激的母鼠表現出顯著受損的母性行為。

平均而言，在三次入侵者測試期間，與對照組小鼠相比，應激母鼠在與幼崽重聚后作出反應所需的時間顯著更長，即幼崽回收潛伏期明顯增加。與對照組母鼠相比，應激小鼠更傾向于叼著幼崽在籠內轉圈，并將幼崽帶到巢區以外的位置，發生比例分別為百分之五十九和百分之十八。到第三天入侵測試時，百分之五十六的應激母鼠已將巢穴轉移，而對照組母鼠中只有百分之十四發生了巢穴轉移。一旦進入巢穴，無論入侵測試是哪一天，應激母鼠與整窩幼崽接觸的時間都顯著更少，哺乳幼崽的時間也顯著減少，舔舐或嗅聞幼崽的時間同樣顯著減少。

應激母鼠花更多時間表現出與壓力相關的行為，例如只與部分幼崽互動、阻止幼崽哺乳，或在巢外進行自我理毛、挖掘或靜止不動。應激小鼠在另一個完全不同的籠子中主動回避幼崽群體的時間也更長。最后，社交應激降低了母鼠對幼崽照料行為的一致性。

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圖二 裸蓋菇素不能治療社交應激引起的母性照料障礙

為了評估單次裸蓋菇素劑量對社交應激持續影響的作用，在產后第7天經歷第三次入侵者暴露后于最后一次母性照料評估結束約1小時給予裸蓋菇素，并在24小時后即產后第8天再次評估母性照料行為。

在幼崽取回指標方面，社交應激和裸蓋菇素治療均未產生持續影響，而母性照料行為則受到應激或裸蓋菇素的顯著影響。經歷社交應激的母鼠與整窩幼崽的接觸時間持續減少，包括哺乳時間的減少且這一影響不受裸蓋菇素治療的調節。盡管入侵者應激對舔舐或嗅聞幼崽的行為沒有持續影響，但無論是否經歷應激，接受裸蓋菇素治療都顯著降低了這一母性行為。社交應激和裸蓋菇素治療均增加了與壓力相關的行為。

此外，應激對回避幼崽行為的影響也持續存在。最后，在照料行為的碎片化方面，未觀察到應激的持續作用。通過整合不同母性照料行為測量結果的z分數進行綜合分析，發現無論是應激還是裸蓋菇素暴露，都會明顯增加母性照料受損的風險且這種影響在24小時后仍然存在。然而，應激與裸蓋菇素之間無顯著交互作用，表明二者的效應并非協同，而是各自獨立。

值得注意的是，社交應激對母性照料持續受損的效應量較大，而裸蓋菇素的效應量為中等。社交應激和裸蓋菇素均未影響母鼠的蔗糖偏好。然而，接受生理鹽水治療的應激母鼠，其蔗糖偏好與回避幼崽行為呈顯著負相關。這一相關性在接受裸蓋菇素治療的應激母鼠中則不存在。

圖三 裸蓋菇素在經產小鼠中引發長期的與情緒障礙相關的行為表型

注射裸蓋菇素兩周后，接受治療的小鼠表現出焦慮樣行為表型。

在曠場實驗中，它們在中心區域停留的時間顯著更短；在高架十字迷宮實驗中，它們在開放臂停留的時間也顯著減少。兩周前經歷社交應激或接受裸蓋菇素治療對小鼠的認知功能（通過新物體識別任務評估）以及情緒狀態（通過噴濺實驗和強迫游泳實驗評估）均未產生影響。

綜合所有行為測試的z分數進行分析，發現兩周前暴露于裸蓋菇素會顯著增加小鼠在行為測試中出現功能障礙的風險。值得注意的是，裸蓋菇素導致的長期行為風險增加的效應量為大，而社交應激的效應量為小。這些效應特異性地出現在產后階段，因為在非產后階段的未生育雌性小鼠中，單次給予裸蓋菇素不僅未增加行為障礙的風險，反而顯示出降低風險的趨勢。

與經產雌鼠相反，未生育雌鼠在接受裸蓋菇素后在曠場實驗中表現出抗焦慮效應。

圖四 血清素激動劑和拮抗劑在短期內會損害母性照料行為

為了評估裸蓋菇素對母性照料行為的影響是否依賴于其在血清素（5-HT）受體的活性，研究人員在給予經產母鼠和配對的未生育雌鼠裸蓋菇素前10分鐘，預先使用了5-HT2受體拮抗劑酮色林。

隨后，在母性照料行為評估前立即通過甩頭反應來評估藥效動力學。分析顯示，裸蓋菇素在未生育雌鼠中引發的甩頭次數明顯多于產后母鼠，但這一效應在預先給予酮色林后完全消失。

為了探究產后階段頭部抽動反應減弱是否源于5-HT受體水平的變化，研究人員檢測了產后雌鼠、未生育雌鼠和未生育雄鼠大腦皮層中對裸蓋菇素活性代謝物（脫磷酸裸蓋菇素）高度敏感的多種5-HT受體基因mRNA表達水平的相對差異。結果發現，生殖狀態或性別顯著影響了多種5-HT受體（5-HT1A、5-HT2A和5-HT2C）以及BDNF的mRNA表達水平。進一步分析表明，與未生育雌鼠和未生育雄鼠相比，產后雌鼠的mRNA表達水平均顯著下調。裸蓋菇素顯著延長了母鼠首次回收幼崽的潛伏期，而酮色林單獨使用則無此效應。藥物處理也顯著影響了開始哺乳的潛伏期，無論是單獨使用裸蓋菇素還是與酮色林聯合使用，均延長了哺乳延遲時間，而單獨使用酮色林則不影響哺乳延遲。裸蓋菇素和酮色林均獨立地導致母鼠與整窩幼崽接觸時間的急性減少。

在減少哺乳行為方面，只有酮色林表現出顯著作用；而在減少舔舐或嗅聞幼崽行為方面，只有裸蓋菇素具有顯著效應。此外，裸蓋菇素和酮色林均獨立地導致與壓力相關行為的急性增加，但與生理鹽水組相比，兩者均未影響照料行為的碎片化程度。通過整合不同母性照料行為測量結果的z分數進行綜合分析，發現無論是急性暴露于裸蓋菇素還是酮色林，都會增加母性照料受損的風險。然而，裸蓋菇素與酮色林之間無顯著交互作用，表明二者的效應并非協同，而是各自獨立。

總結

產后階段在人類生理學研究中仍是一個極其缺乏關注的領域，使得產后人群成為對處方藥或新型實驗藥物可能引發的意外不良反應最為脆弱的群體之一。圍產期情緒障礙（如產后抑郁癥）迫切需要新型、安全、有效且起效迅速的治療方法。本研究強調了必須密切監測分娩后的父母及其后代的行為結果，以確立在產后時期使用迷幻藥物的安全性和有效性。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-64371-5

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