藥物砌塊重大突破：上海交大團隊開發“張力環釋放”策略，模塊化合成平臺輕松構建氮雜橋環核心骨架！

在藥物化學的分子設計中，氮雜橋環因其獨特的剛性三維結構、優異的理化性質和高靶標選擇性，正成為替代苯環、哌嗪等傳統平面環系的明星生物電子等排體。然而，如何高效、多樣化地合成這類結構，尤其是對其橋頭位點進行精準官能團化，一直是領域內的核心挑戰。

近日，上海交通大學楊洋洋團隊在《Research Square》發表的最新研究，為這一難題提供了突破性解決方案。該團隊開發了一種基于“張力環釋放”的模塊化合成策略，通過高張力氮雜三環烷烴的立體控制轉化，成功制備出結構豐富的氮雜橋環衍生物，為藥物砌塊庫的拓展帶來了新范式。【https://www.researchsquare.com/article/rs-7615919/v1】

圖1. 氮雜橋環的藥物學意義及合成挑戰。

核心創新：“張力驅動”的模塊化合成策略

上海交大楊洋洋團隊的研究巧妙地突破了傳統路徑的瓶頸。他們的策略可以概括為“先構筑，后釋放”：

構筑張力環：研究團隊首先從易得的環烯醇出發，通過關鍵的光延反應等步驟，成功合成了一系列此前未知的、具有高張力C-N鍵的氮雜三環烷烴（如化合物1-4）。理論計算（DFT）證實，這些三環分子中的C-N鍵鍵解離能適中，具備發生開環反應的潛力，是理想的合成前體。

釋放張力，模塊化組裝：研究的精髓在于，利用這些高張力氮雜三環烷烴作為通用中間體，通過其C-N鍵的立體可控開環反應，實現了前所未有的官能團多樣性引入。

圖2. 氮雜三環烷烴化合物的計算分析及實際合成。

模塊化能力

該合成路線簡潔、穩定，關鍵三環中間體已實現數十毫摩爾級的規模化制備，且產物為穩定固體，便于儲存和使用，為藥物化學家的后續開發掃清了障礙。

如圖3所示，該策略展現了強大的模塊化能力：

引入鹵素（F, Cl, Br, I）：為后續自由基反應提供關鍵把手。

引入同位素（D）：替換氫元素。

引入碳、氧、硫、硒：可直接接入氰基、酯基、醚、硫醚、硒醚等。

引入氮類官能團：可高效引入疊氮、仲胺、叔胺、苯胺等藥物分子中至關重要的含氮基團。

立體選擇性控制：通過鎳催化或銅催化等現代催化方法，能夠高選擇性地合成具有外向（exo）構型的芳基化、酰胺化產物，實現了對手性橋頭碳的精準控制。

圖3. 氮雜三環烷烴轉化實現ABCAs的模塊化合成。所有產物的dr值均大于20:1。?5 mmol規模。

應用實踐：從砌塊到活性分子

為了證明該方法的實用價值，研究團隊在兩個前沿藥物發現場景中進行了驗證。

1. 開發新型食欲素受體（OXR）拮抗劑

食欲素受體是治療睡眠障礙的成熟靶點。研究團隊通過計算機輔助藥物設計，將已上市藥物Suvorexant中的二氮雜環用其開發的3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷進行生物電子等排替換，得到了先導化合物67，其對OX2R顯示出高活性。

隨后，他們利用模塊化合成平臺，快速在橋頭碳上引入了甲基、氟原子、酰胺、芳環等一系列取代基，系統研究了構效關系。其中，氟原子的引入（化合物78）顯著提高了活性，而苯胺基團（化合物75）則表現出對OX1R亞型的選擇性。這項工作清晰地展示了如何利用該砌塊工具箱，快速優化先導化合物的活性和選擇性。

2. 設計構象受限的生物電子等排體

氮雜環丁烷是藥物中常見砌塊，但其構象具有一定靈活性。研究團隊提出，可以將其“橋連”成6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷，以固定其構象。他們成功合成了與明星JAK抑制劑Baricitinib構象類似的分子79，以及抗癌分子RRx-001的橋連類似物80。這為通過“構象約束”策略來優化已知藥物、改善其性質提供了全新思路。

圖4. 通過ABCAs模塊化合成獲得生物活性分子。

這項研究不僅僅報道了幾個新分子或新反應，它更提供了一種普適性的合成哲學和強大的分子構建平臺。通過“張力環釋放”這一核心策略，研究人員成功將橋連氮雜環這類曾經“難以駕馭”的優勢骨架，轉變為可以像樂高積木一樣按需定制、快速組裝的通用砌塊。

對于藥物化學家而言，這項工作意味著：

一個豐富的3D分子砌塊庫：可以便捷地獲取具有多樣官能團和精確立體結構的ABCAs。

一個高效的先導化合物優化平臺：能夠快速構建類似物庫，深入探究構效關系。

一個生物電子等排體設計的利器：為替代傳統環系、改善藥物性質提供了更多、更好的選擇。

隨著這項技術的推廣與應用，我們有理由相信，更多具有優異性質的橋連氮雜環結構將出現在未來的臨床候選藥物中，加速創新藥的問世。