東南大學謝維/顧鵬宇最新Science子刊

突觸黏附分子在塑造神經回路和行為中起著關鍵作用，然而它們對傷害性信息處理的貢獻仍知之甚少。

2025年12月17日，東南大學謝維和顧鵬宇共同通訊在Science Advances在線發表題為“Neurexin regulates mechanical nociceptive sensitization by central inhibition in Drosophila”的研究論文。該研究研究了突觸組織蛋白Neurexin如何調控果蠅幼蟲的機械性傷害感受。

通過遺傳學、行為學和回路水平分析，作者證明Neurexin的缺失會誘導機械性傷害感受敏化，這一過程依賴于食管下區中一群特定的中樞膽堿能神經元。這些神經元通過一個C4da-Goro回路驅動敏化，其中Neurexin通過調節突觸前GABAB受體信號來控制傷害感受興奮性。作者的研究結果確立了Neurexin是傷害感受敏化的一個關鍵調控因子，并揭示了一種用于調節傷害感受閾值的突觸機制，這對理解神經發育障礙中的慢性疼痛和感覺回路功能障礙具有重要意義。

慢性疼痛是一種影響全球數百萬人的衰弱性疾病，其特點是持續的傷害性感受敏化和神經回路的適應不良可塑性。與作為保護性反應的急性或短期疼痛不同，慢性疼痛源于外周和中樞傷害性感受通路的信號傳導失調，且通常對常規治療具有抵抗性。盡管在理解炎癥性和神經病理性疼痛機制方面已取得實質性進展，但支配這種可塑性的突觸機制仍未完全闡明。闡明這些機制對于開發旨在恢復正常疼痛處理的靶向療法至關重要。

神經連接蛋白（NRXs）是突觸前黏附分子，以其在突觸形成、神經傳遞以及自閉癥譜系障礙和精神分裂癥等神經發育障礙中的作用而廣為人知。在這些疾病中常觀察到感覺處理異常，包括疼痛敏感性改變，這提示NRX功能障礙與傷害性感受回路調控之間存在潛在聯系。然而，目前尚缺乏NRX參與疼痛調控的直接證據，其在感覺系統，特別是傷害性感受敏化中的確切功能仍有待探索。在果蠅中，NRX由單個基因編碼并產生一種主要蛋白質亞型，這與脊椎動物的α-NRX同源物通過可變剪接產生眾多亞型形成對比。在神經元中，nrx缺失會導致突觸前和突觸后位點的結構異常、突觸小結數量改變、突觸傳遞受損，以及軸突分支形態和靶向缺陷。鑒于NRX在突觸組織和神經遞質受體運輸中的核心作用，它們可能作為傷害性感受可塑性的關鍵調節因子，連接突觸黏附與疼痛信號傳導。

模式機理圖（圖片源自Science Advances）

果蠅幼蟲傷害性感受系統已成為研究傷害性感受敏化保守機制的有力模型。該系統結合了卓越的遺傳可操作性和可量化的行為學指標，能夠精確解析機械性和熱超敏反應背后的分子與細胞通路。核心傷害性感受回路始于IV類樹突分支（C4da）神經元，它們是覆蓋幼蟲整個體壁的多模式傷害性感受器。這些感覺神經元通過一個復雜的中樞中間神經元網絡（包括A08n、mCSI、DnB、Basin、Wave、DP-ilp7、Pr1、A00c和Goro）傳遞信息，該網絡處理和放大傷害性感受信號，然后匯聚到運動神經元（如SNa），以產生特征性的螺旋翻滾逃避反應。近期研究揭示了該系統的額外復雜性，識別出調節傷害性感受處理的興奮性成分（如弦音器神經元）和抑制性成分（包括下行DSK、TRH和SDG神經元）。此外，特化回路（如SeIN128神經元）介導了翻滾與爬行行為之間的轉換。這種全面的傷害性感受結構，從外周檢測到中樞整合再到運動輸出，與脊椎動物疼痛通路共享基本的組織原則。

本研究揭示了果蠅NRX在機械性傷害性感受敏化中的關鍵作用。作者證明nrx缺失會誘導依賴于中樞膽堿能神經元的超敏反應，并識別出介導此效應的特定回路。進一步，作者發現NRX通過調節突觸前GABA_B受體運輸來調控傷害性感受興奮性，從而為突觸黏附與傷害性感受可塑性之間提供了機制性聯系。作者的研究結果確立了NRX作為傷害性感受敏化的關鍵調節因子，并為理解突觸失調如何導致慢性疼痛狀態提供了一個機制框架。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz9682