Nature專題報(bào)道：癌癥休眠細(xì)胞，破解癌癥復(fù)發(fā)之謎與治療新策略

當(dāng)麗莎在2017年被宣布乳腺癌痊愈時(shí)，她與家人朋友一起慶祝了這個(gè)時(shí)刻，盡管內(nèi)心清楚戰(zhàn)斗可能尚未結(jié)束。果然，2020年，醫(yī)生在她的骨髓中發(fā)現(xiàn)了休眠的癌細(xì)胞——這些細(xì)胞可能在治療中幸存下來，隱藏在體內(nèi)，等待重新激活的時(shí)機(jī)。麗莎的經(jīng)歷并非孤例，研究表明，高達(dá)30%的癌癥患者在成功治療數(shù)年后會(huì)面臨復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而休眠腫瘤細(xì)胞被認(rèn)為是這一現(xiàn)象的關(guān)鍵原因。

什么是癌癥休眠細(xì)胞？

休眠癌細(xì)胞是指早期從原發(fā)腫瘤脫離，通過血液或淋巴系統(tǒng)傳播到身體其他部位（如骨髓、肺或淋巴結(jié)），然后進(jìn)入一種“睡眠”狀態(tài)的細(xì)胞。

這些細(xì)胞具有兩個(gè)關(guān)鍵特性：生長停滯和治療抵抗性。它們不分裂或分裂極其緩慢，使得常規(guī)化療（針對快速分裂細(xì)胞）對其無效。

休眠狀態(tài)可能持續(xù)數(shù)月、數(shù)年甚至數(shù)十年。在這一期間，患者通常沒有任何癥狀，傳統(tǒng)影像學(xué)檢查也難以檢測到這些微量細(xì)胞。

有報(bào)道稱，四位接受過有癌癥史捐贈(zèng)者器官的患者，在移植后16個(gè)月至6年內(nèi)出現(xiàn)了與捐贈(zèng)者基因匹配的乳腺癌。研究認(rèn)為，捐贈(zèng)者的免疫系統(tǒng)可能一直壓制著這些休眠細(xì)胞，而接受者因服用抗排斥藥物導(dǎo)致免疫系統(tǒng)被抑制，使得休眠細(xì)胞被激活。

休眠的三種形式與機(jī)制

科學(xué)家們已經(jīng)確定了癌細(xì)胞休眠的三種主要形式，它們可能同時(shí)存在于同一患者體內(nèi)。

• 細(xì)胞休眠（ Cellular Dormancy ） 是最基本的形式，指單個(gè)細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期停滯狀態(tài)，類似于冬眠。這種狀態(tài)下，癌細(xì)胞下調(diào)增殖相關(guān)基因，同時(shí)上調(diào)生存基因，使其能夠在不分裂的情況下長期存活。

• 腫瘤團(tuán)塊休眠（ Tumor Mass Dormancy ） 指的是微小腫瘤團(tuán)塊通過平衡細(xì)胞增殖和凋亡而保持尺寸穩(wěn)定。這種平衡可能由微環(huán)境限制（如缺氧）或免疫監(jiān)視維持。

• 免疫介導(dǎo)的休眠（ Immunologic Dormancy ） 是近年來備受關(guān)注的機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，某些免疫細(xì)胞如肺泡巨噬細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞能主動(dòng)抑制休眠癌細(xì)胞的活化。

例如，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β2蛋白，與乳腺癌細(xì)胞表面受體結(jié)合，迫使它們保持休眠狀態(tài)。當(dāng)研究人員移除這些巨噬細(xì)胞后，癌細(xì)胞便會(huì)“蘇醒”并形成轉(zhuǎn)移灶。

微環(huán)境：休眠與喚醒的舞臺

癌細(xì)胞與其周圍微環(huán)境之間的相互作用是維持或打破休眠狀態(tài)的關(guān)鍵。

科學(xué)家將這種關(guān)系比喻為“探戈舞”：休眠的維持和隨后的重新激活是細(xì)胞與微環(huán)境信號之間的一種舞蹈。

細(xì)胞外基質(zhì)的成分變化可影響休眠。一些研究表明，膠原蛋白密度增加和組織纖維化可能為癌細(xì)胞提供“蘇醒”信號。

衰老微環(huán)境的最新研究發(fā)現(xiàn)尤為引人注目。2025年7月，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種名為DormTracer的新型譜系追蹤系統(tǒng)，首次直接觀察到化療后休眠癌細(xì)胞的蘇醒過程。

他們發(fā)現(xiàn)，化療會(huì)引起成纖維細(xì)胞衰老和中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)形成，這些變化共同創(chuàng)造了喚醒休眠細(xì)胞的環(huán)境。

從休眠到復(fù)發(fā)：觸發(fā)因素

流感感染會(huì)迫使休眠的腫瘤細(xì)胞開始生長和分裂（綠色）

休眠細(xì)胞如何以及為何“蘇醒”仍然是癌癥研究的關(guān)鍵問題。目前認(rèn)為多種因素可能觸發(fā)這一過程。

• 炎癥是主要的觸發(fā)因素之一。組織損傷、感染或慢性疾病引起的炎癥會(huì)改變微環(huán)境，為休眠細(xì)胞提供生長信號。研究發(fā)現(xiàn)，流感或COVID-19等感染可能與休眠細(xì)胞的激活有關(guān)。

• 免疫系統(tǒng)變化同樣重要。年齡增長、壓力或免疫抑制藥物可能削弱免疫監(jiān)視，使休眠細(xì)胞逃避免疫控制。

• 表觀遺傳改變也參與其中。癌細(xì)胞可能通過DNA甲基化和組蛋白修飾來重新編程其基因表達(dá)模式，從而獲得增殖能力

針對休眠細(xì)胞的新治療策略

面對休眠細(xì)胞帶來的挑戰(zhàn)，研究人員正在開發(fā)兩種主要策略：殺死休眠細(xì)胞或永久維持其休眠狀態(tài)。

免疫療法是前景廣闊的途徑之一。一些團(tuán)隊(duì)正在研究是否可以通過CAR-T細(xì)胞等工程化免疫細(xì)胞提高識別休眠細(xì)胞的幾率。密歇根大學(xué)羅格爾癌癥中心的研究表明，自然殺傷細(xì)胞能幫助控制骨髓中的休眠乳腺癌細(xì)胞。

靶向休眠相關(guān)通路是另一策略。有團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種實(shí)驗(yàn)性藥物HC-5404，可靶向休眠細(xì)胞在休眠期間存活所需的關(guān)鍵信號通路。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，該藥成功阻止了休眠癌細(xì)胞形成轉(zhuǎn)移灶，已獲得FDA快速通道資格。

自噬抑制也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。一種名為CLEVER的II期試驗(yàn)測試了羥基氯喹（自噬抑制劑）單獨(dú)或聯(lián)合mTOR通路抑制劑依維莫司的效果。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療在87%的參與者中清除了休眠腫瘤細(xì)胞。

中國科學(xué)家則提出了聯(lián)合化療和senolytic雞尾酒療法的創(chuàng)新方案。在臨床前研究中，達(dá)沙替尼和槲皮素（DQ）能夠清除化療誘導(dǎo)的衰老成纖維細(xì)胞，從而有效預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。

科學(xué)界對癌癥休眠的理解正在深化。隨著檢測技術(shù)的進(jìn)步和針對性的治療策略出現(xiàn)，未來十年可能會(huì)有更多患者受益于這些研究，告別癌癥復(fù)發(fā)的陰影。

https://www.nature.com/articles/d41586-025-04149-3

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