從干細胞枯竭到再生乏力：Cell 子刊總結人體衰老的七個關鍵信號

人體的每一次修復、更新與再生，都離不開干細胞的存在。

無論是皮膚更新變慢、肌肉力量下降，還是傷口愈合遲緩，這些外在變化的背后，都有一個更深層的起點，那就是干細胞的活力正在逐漸降低。

干細胞并不像表面上看起來那樣“永生”，它們隨著歲月累積壓力，經歷基因損傷、代謝紊亂、命運偏移與微環境惡化等多重挑戰，最終導致再生能力的全面退化。

當這些變化從細胞層面向組織層面擴散，衰老的整體特征便逐漸顯現。

而在對干細胞狀態長期的系統性梳理中，一個結構清晰的老化框架被逐步構建，即干細胞衰老的7大標志。

其中包括：基因組不穩定、表觀遺傳改變、蛋白質穩態失衡、代謝異常、干細胞微環境退化、細胞命運偏離以及干細胞的枯竭。

這些標志不僅揭示了干細胞變老的軌跡，也構成了人體系統性衰老的底層邏輯。

01.基因組不穩定與表觀遺傳漂移，干細胞從源頭開始失衡

干細胞的年輕狀態依賴于穩固的基因組完整性。然而在長時間運行中，DNA遭受的損傷逐漸積累，修復效率降低，使得基因組不穩定成為衰老的第一標志。受到損傷的基因區域可能影響關鍵調控通路，使干細胞難以維持自我更新與分化潛能。

▲干細胞衰老的標志。

與此同時，表觀遺傳結構出現年齡相關變化，DNA甲基化模式和組蛋白修飾重新配置，使原本穩定的基因表達程序被打亂。年輕干細胞保持高可塑性，而當表觀節律變得紊亂時，其命運逐漸偏離最佳狀態。

大量證據顯示，干細胞的DNA甲基化隨年齡呈規律性變化，例如某些組織的干細胞在高齡階段出現明顯的超甲基化趨勢，使關鍵基因沉默，加速功能退化。

當基因組結構與表觀遺傳網絡雙雙開始動搖，干細胞的核心能力從根源層面受到影響，為衰老的多系統表現埋下基礎。

02.蛋白質穩態破裂與代謝紊亂，細胞內部的秩序開始崩散

干細胞維持年輕狀態的重要標志之一，是穩定的蛋白質質量控制體系。然而隨著年齡增長，折疊壓力增加，自噬與蛋白酶體活性下降，異常蛋白逐漸積累，使得細胞內部環境從秩序走向擁堵。

蛋白質穩態破裂不僅影響細胞功能，還可能擾亂信號通路，使干細胞難以維持精準的命運選擇。

▲干細胞靜止隨年齡的變化。

與此同時，能量代謝系統也出現結構性改變，線粒體功能下降、氧化應激升高，使干細胞無法再維持年輕狀態所需的高效率代謝模式。

多項實驗證據顯示，高齡肌肉干細胞的線粒體膜電位顯著下降，自噬水平變得遲緩，導致細胞自我修復能力減弱。此外，干細胞代謝偏向從糖酵解向氧化代謝的不穩定切換，使其在能量供應方面逐漸乏力。

當蛋白質穩態與代謝穩定性這兩根支柱同時下滑，干細胞內部的生物節律難以維持原有的協調，這種失衡正在全身范圍內累積。

03.微環境老化、命運偏移與干細胞枯竭，人體再生力由此衰退

干細胞并非獨立運作，它們深度依賴周圍微環境的支持，包括代謝因子、細胞黏附信號與免疫調節分子等。然而隨著年齡增長，這個支持系統出現老化，營養供給下降、炎癥水平升高，使干細胞無法獲得持續的修復信號。

炎癥相關因子的慢性沉積更是直接影響干細胞命運，使其從自我更新狀態滑向分化過度或衰老停滯狀態。

▲干細胞后代命運中與年齡相關的變化。

與此同時，干細胞群體內部的命運偏移逐漸明顯，一些干細胞因信號錯誤進入提前分化路徑，而另一些則陷入衰老樣停滯，導致整體數量減少。干細胞枯竭由此成為老化機制的最終標志。

當年輕時期充足的干細胞庫隨年齡逐漸減少，身體對損傷的修復能力隨之下降，無論是皮膚更新變慢、肌肉恢復無力，還是器官彈性減弱，都可以從這一機制中找到答案。再生力的衰退并非突然發生，而是干細胞在長期壓力中的漸進消耗。

04.衰老的核心脈絡清晰呈現，干細胞成為理解老化的關鍵入口

將7大干細胞衰老標志貫通起來，可以看到一個逐層遞進的結構：

基因層面的不穩定啟動了衰老鏈條，表觀遺傳漂移加劇表達失序，蛋白質穩態破裂與代謝紊亂使細胞內部結構土崩瓦解，微環境老化推動命運偏移，最終導致干細胞枯竭與再生力下降。

這套體系不僅解釋了組織功能為何隨年齡下滑，也為理解衰老提供了明確的生物學框架。干細胞衰老不再是一段模糊的過程，而是一套可識別、可干預的標志系統。認識這些標志，是未來探索延緩衰老策略的重要基礎，也將成為重塑組織再生力的關鍵方向。

文獻來源：Hallmarks of stem cell aging；Thomas A Rando , Anne Brunet , Margaret A Goodell；DOI: 10.1016/j.stem.2025.06.004；

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