內科學年鑒發表目標模擬試驗：2型糖尿病患者接受他汀治療的療效和安全性

2025年12月30日，《內科學年鑒》發表了一項目標模擬試驗，對2型糖尿病成人患者按照基線心血管疾病預測風險分層后，評估他汀類藥物用于心血管疾病一級預防的療效和安全性。研究顯示：2型糖尿病成年患者啟動他汀類藥物用于一級預防，與全因死亡率和主要心血管疾病風險降低相關。

原文鏈接：https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/ANNALS-25-00662

研究背景

2型糖尿病（T2DM）患者的心血管疾病（CVD）風險升高，由于性別、年齡、疾病嚴重程度以及合并癥等因素的影響，不同T2DM患者的CVD風險具有相當大的異質性。

對于T2DM患者的他汀類藥物治療，指南給出了基于10年CVD預測風險用于指導啟動治療，但不同指南的建議并不一致。幾項一級預防試驗已經證實了他汀類藥物在T2DM中的有效性和安全性，但并未基于基線期預測的CVD風險進行受試者招募，未納入40歲以下的患者，隨訪時間也較短。

他汀類藥物已廣泛普及，不太可能再開展大規模的實用性隨機對照試驗來評估其在10年CVD風險預測值較低的T2DM人群中的長期效果。

本研究利用目標模擬試驗，根據基線10年CVD風險對T2DM患者進行分層，比較啟動與不啟動他汀類藥物治療的有效性和安全性。

研究方法

研究設計

本研究利用英國初級保健數據進行了一項目標模擬試驗（target trial emulation）。目標模擬試驗旨在防止觀察性研究設計中遇到的一些常見缺陷，例如永恒時間（immortal time）和選擇性偏倚。

該目標模擬試驗旨在評估他汀類藥物在 T2DM患者中用于CVD一級預防的有效性和安全性，并根據QRISK3預測的基線10年CVD風險進行分層。QRISK3在英國人群中已得到廣泛驗證，也是2014年NICE指南中推薦用于指導他汀類藥物啟動決策的風險預測工具。由于本研究使用的是英國數據，因此選擇QRISK3來預測10年CVD風險進行分層。

數據來源和納排標準

本研究使用了英國 IQVIA 醫學研究數據庫（IMRD）中，2005-2016年間確診為T2DM的25-84歲患者。排除以下患者：1型糖尿病；基線有冠狀動脈疾病、心梗、卒中、心衰、肌病、肝病、風濕性心臟病、精神分裂癥或癌癥病史；基線前6個月內曾使用過貝特類藥物或其他降脂藥物、阿司匹林、地高辛或抗精神病藥物；以及基線時病史記錄少于1年；基線前有他汀類藥物用藥史。

治療策略和隨訪

本研究采用了一種序貫試驗（sequential trial）方法，比較基線時啟動和未啟動他汀類藥物治療患者的結局風險差異。

在參與者入組期間的每一個日歷月，所有符合條件的患者均根據其基線10年QRISK3評分被分為4組：低風險（QRISK3 評分<10%）、中等風險（10%-19%）、高風險（20%-29%）、極高風險（≥30%）。

在每個 QRISK3 分層內，新啟動他汀的患者與未啟動他汀的患者按照1:4的比例，基于基線協變量進行傾向評分匹配（PSM）。

患者從基線開始隨訪，直至發生結局事件、死亡、轉出注冊的醫療機構、注冊機構的數據收集結束、或研究的截止日期（2021年12月31日），以先發生者為準。如果患者滿足多個“人-試驗（person-trials）”的入組標準，可多次進入研究。

圖.患者納排和人-試驗篩選流程

注：person-trials（人-試驗）是一個特定概念，指的是將每個參與者在不同時間點符合入組條件的情況，視為獨立的“試驗”個體來處理。這通常用于動態隊列研究中，允許同一個人在不同時期多次“進入”和“退出”研究，以更準確地反映隨時間變化的暴露狀態。

協變量

基線協變量包括：年齡、性別、吸煙、種族、Townsend剝奪指數、基線時QRISK3評分、基線前存在的合并癥（高血壓、外周血管疾病、房顫、血脂異常、慢阻肺病或癡呆癥）、基線前6個月內的用藥情況（胰島素、口服降糖藥、腎素-血管緊張素系統藥物、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑或利尿劑）、臨床參數（收縮壓和舒張壓、低密度脂蛋白膽固醇[LDL-C]、高密度脂蛋白膽固醇[HDL-C]、甘油三酯、糖化血紅蛋白和估算腎小球濾過率）。

時變協變量包括上述除年齡、性別和種族外的所有協變量，并按月更新，其中臨床參數采用末次觀察結轉法處理。

結局

主要結局是全因死亡率和主要CVD，后者為心梗、卒中和心衰的復合結局。次要結局包括心梗、卒中、心衰、肌病和肝功能異常。

統計分析方法

研究估算了意向性治療（ITT）效應（即治療啟動的效應）和符合方案集（PP）效應（即啟動并持續接受治療的效應）。

通過Pooled logistic模型計算主要結局在10年時的絕對風險差（risk differences, RDs）和風險比（RRs）。使用多重填補法處理缺失數據。

研究結果

傾向評分匹配后，各QRISK3評分分層中納入的“人-試驗”情況為：

• QRISK3評分<10%：納入64,589次“人-試驗”；12,933在基線時開始使用他汀類藥物；

• QRISK3評分10%-19%：117,630次“人-試驗”；23,546使用他汀類藥物；

• QRISK3評分20%-29%：101,262次“人-試驗”；20,280使用他汀類藥物；

• QRISK3評分≥30%：135,067次“人-試驗”；27,043使用他汀類藥物。

ITT分析

啟動他汀治療組的中位隨訪時間為81個月，未啟動組為75個月。兩者分別發生6,858例和32,606例全因死亡，以及5,682例和26,677例主要CVD事件。

在所有QRISK3分層中，啟動他汀治療均與全因死亡率和主要CVD風險降低（包括復合結局的各項獨立組分）相關。QRISK3評分<10%的低風險分層中，啟動他汀治療帶來的全因死亡率10年絕對風險降低了0.53%（95% CI 0.08%至0.90%）；主要CVD事件降低了0.83%（95% CI 0.34%至1.28%）。

關于他汀類藥物相關的危害，在所有QRISK3分層中，啟動與未啟動他汀治療在肌病和肝功能障礙風險方面均未發現顯著差異。

表. 不同風險分層中，啟動與未啟動他汀治療的結局風險對比（ITT分析）

PP分析

啟動他汀治療組的中位隨訪時間為60個月，未啟動組為57個月。隨訪期間分別發生4,064例和30,561例全因死亡，4,246例和24,055例主要CVD事件。

與ITT一致，PP分析中持續接受他汀治療可顯著降低所有QRISK3分層患者的全因死亡率和主要CVD風險（包括復合結局的各項獨立組分），且其效應量大于ITT分析。

圖.啟動與未啟動他汀治療的全因死亡率風險對比，上圖為ITT分析，下圖為PP分析

圖.啟動與未啟動他汀治療的CVD結局風險對比，上圖為ITT分析，下圖為PP分析

當采用包含肌肉疼痛的更廣泛定義時，ITT分析和PP分析中基線QRISK3評分<10%的患者、PP分析中QRISK3評分10%-19%的患者中，顯示啟動他汀治療與肌肉相關不良反應的輕微風險增加相關。其他ITT和PP分析的主要結果在敏感性分析中均保持一致。

目標模擬試驗顯示，在基線CVD預測風險的所有分層中，他汀治療均與全因死亡率和主要CVD疾病風險降低相關。就他汀類藥物用于T2DM一級預防的隨機對照試驗證據而言，本研究補充并增強了其外部有效性。

研究結果也支持當前歐洲指南，即推薦LDL-C水平高于2.6 mmol/L的中風險T2DM患者啟動他汀類藥物治療。

研究關鍵啟示：

• 在初級保健中啟動他汀類藥物治療，T2DM及血脂異常患者的全因死亡率和主要CVD疾病風險降低持續相關。

• 研究結果強化了他汀類藥物的長期安全性。

• 研究結果有助于為患者和臨床醫生提供關于他汀類藥物使用的個性化決策信息，并為低風險患者使用他汀類藥物進行CVD一級預防提供真實世界效益證據。

研究局限性

• 可能存在殘余混雜因素。

• 研究人群完全來自英國，主要為白人，可能會限制研究結果的普遍適用性。

• 數據中年輕（<40歲）和年老（>75歲）T2DM患者的結局事件數量有限，需要針對這些人群進行進一步研究。

• 未探討T2DM患者啟動他汀類藥物治療是否可能與血糖控制惡化相關。

研究結論

T2DM成年患者基于基線期QRISK3評分風險的所有分層中，啟動他汀類藥物治療與全因死亡率和主要心血管疾病風險降低相關。臨床醫生應考慮在所有T2DM成年患者中考慮他汀類藥物的獲益，即使其短期預測心血管疾病風險較低。

附錄：如何使用觀察性數據實現目標模擬試驗

參考文獻： Ann Intern Med. 2025 Dec 30. doi: 10.7326/ANNALS-25-00662.

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