放療后動態(tài)免疫重塑！上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院等單位發(fā)文：新的個(gè)性化癌癥治療策略

近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院/上海交通大學(xué)/海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院(上海長征醫(yī)院)研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Immune Predictors of Radiotherapy Outcomes in Cervical Cancer”，本研究整合了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，以描繪放療（RT）結(jié)果的免疫預(yù)測因子。綜合分析顯示，上皮細(xì)胞數(shù)量減少，同時(shí)伴有細(xì)胞凋亡增強(qiáng)、補(bǔ)體激活和炎癥反應(yīng)加劇。放療促使巨噬細(xì)胞積聚，尤其是具有增強(qiáng)抗原呈遞能力的放療反應(yīng)性 M1 樣 HSPA1B+亞群。盡管 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性增強(qiáng)，但其衰竭標(biāo)志物卻有所惡化。CellChat 分析揭示了由 C3/C3AR1 軸介導(dǎo)的上皮細(xì)胞與髓系細(xì)胞之間的強(qiáng)相互作用。在小鼠模型中，C3AR1 拮抗劑會降低放療效果，抑制巨噬細(xì)胞浸潤和 M1 極化。這些發(fā)現(xiàn)揭示了放療后的動態(tài)免疫重塑，并為精準(zhǔn)放療策略建立了可操作的生物標(biāo)志物。

宮頸癌放療療效受限，免疫微環(huán)境成新關(guān)注點(diǎn)

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宮頸癌仍是全球女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因，每年新增病例超過 661021 例，死亡病例超過 348189 例，尤其在低收入和中等收入國家。放療（RT）是局部晚期宮頸癌的主要治療方式，5 年總生存率在 50%至 60%之間。然而，約 30%的宮頸癌患者放療失敗，原因在于固有的放射抵抗或治療后的復(fù)發(fā)。放射抵抗的機(jī)制是多因素的，包括表觀遺傳失調(diào)、DNA 修復(fù)途徑激活以及腫瘤代謝重編程。近來，腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）作為放療反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素嶄露頭角，機(jī)制性證據(jù)闡明了其調(diào)節(jié)功能。

一種 CCRTIM 模型可預(yù)測宮頸癌放化療預(yù)后

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為了探究放療誘導(dǎo)的免疫動態(tài)與臨床結(jié)局之間的關(guān)系，研究人員開發(fā)了宮頸癌放療免疫反應(yīng)模型（CCRTIM）。首先，研究人員利用基因集變異分析（GSVA）算法將從單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)中得出的 25 個(gè)免疫特征映射到兩個(gè)獨(dú)立隊(duì)列——內(nèi)部隊(duì)列（n = 57）和 TCGA-CESC（放療）隊(duì)列（n = 187）。其次，研究人員評估了隊(duì)列間數(shù)據(jù)的一致性，確認(rèn)了兩個(gè)隊(duì)列的樣本具有高度相似的特征譜，且缺乏明顯的聚類結(jié)構(gòu)，于是將它們合并為一個(gè)整合隊(duì)列（n = 244），以增強(qiáng)模型的穩(wěn)健性。此外，研究人員嚴(yán)格評估了不同治療方式間數(shù)據(jù)的一致性。未觀察到兩組之間存在分離。接下來，研究人員系統(tǒng)地構(gòu)建并評估了 15 種機(jī)器學(xué)習(xí)架構(gòu)的預(yù)后模型。所確定的最佳模型是MLP3，其 AUC 為 0.762 ± 0.004。該模型被命名為 CCRTIM，用于預(yù)后預(yù)測。最后，CCRTIM 在兩個(gè)隊(duì)列中進(jìn)行了驗(yàn)證?；?CCRTIM 得分的風(fēng)險(xiǎn)分層顯示，高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組之間存在顯著的生存差異。低風(fēng)險(xiǎn)組（較低的 50%）在內(nèi)部隊(duì)列和 TCGA-CESC（RT）隊(duì)列中均表現(xiàn)出更優(yōu)的總生存率?？傊?，CCRTIM 模型通過解讀免疫動態(tài)，能夠準(zhǔn)確預(yù)測宮頸癌放療結(jié)果，為臨床風(fēng)險(xiǎn)分層提供了一種可操作的工具。

開發(fā)整合單細(xì)胞 RNA 測序（scRNA-seq）和批量 RNA 測序（bulk-seq）的宮頸癌放療免疫反應(yīng)模型（CCRTIM）可預(yù)測宮頸癌放療結(jié)果。

總結(jié)

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總之，本研究確立了放射治療（RT）作為宮頸癌免疫微環(huán)境中上皮細(xì)胞 - 巨噬細(xì)胞相互作用的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。宮頸癌放化療免疫微環(huán)境（CCRTIM）模型超越了傳統(tǒng)的基于影像學(xué)的預(yù)后工具，通過將生物學(xué)基礎(chǔ)的免疫特征與放射治療反應(yīng)性相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了更高的預(yù)測準(zhǔn)確性和可解釋性。該框架為通過靶向個(gè)體免疫動態(tài)量身定制的精準(zhǔn)放療方案來提高治療效果提供了臨床可行的途徑。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202509784

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