文獻學習||兒童期發病的顱咽管瘤相關下丘腦綜合征的治療策略

兒童期發病的顱咽管瘤常引發下丘腦綜合征，表現為快速體重增加至嚴重下丘腦性肥胖、神經內分泌紊亂、晝夜節律失調、饑飽感及體溫調節異常，并伴有認知、睡眠及心理行為障礙。患者長期面臨代謝綜合征、心血管疾病及生活質量下降風險，死亡率升高。治療以個體化分層管理為框架，藥物干預對控制體重有一定效果。未來需注重保護下丘腦功能，并加強靶向治療研究。

長期預后

顱咽管瘤患者長期預后常因腫瘤本身或治療對下丘腦結構的損傷而受損，可能導致下丘腦綜合征，使本病成為下丘腦功能障礙的典型代表性疾病（圖1）。顱咽管瘤患者的總體死亡率是普通人群的3至5倍。遠期死亡常與腫瘤或治療相關并發癥相關，包括疾病進展或復發、持續性下丘腦功能障礙、內分泌缺陷、癲癇、腦血管事件以及代謝性后果。患者心血管死亡率是普通人群的3至19倍。值得注意的是，伴有下丘腦受累及下丘腦性肥胖的患者20年生存率顯著降低。相反，手術切除范圍并不影響20年無進展生存，這進一步支持了在此類人群中，積極的腫瘤全切在預防復發方面并不能帶來生存獲益。

圖1 顱咽管瘤患兒的腫瘤位置模式圖（紅色區域）

下丘腦綜合征

下丘腦綜合征指的是下丘腦核團結構或功能受損引起的一系列癥狀群。下丘腦綜合征的概念遠廣于單純的下丘腦性肥胖，且個體間差異很大。兒童期發病顱咽管瘤的下丘腦綜合征包含五大臨床領域：進食行為紊亂、行為異常、睡眠障礙、體溫調節功能障礙和內分泌受損。

下丘腦與垂體功能

下丘腦核團通過產生釋放激素來調控垂體。因此，下丘腦結構損傷可能導致多種垂體激素缺乏，包括促性腺激素分泌不足性性腺功能減退、生長激素缺乏、中樞性甲狀腺功能減退和促腎上腺皮質激素缺乏。此外，下丘腦分泌的精氨酸加壓素儲存于神經垂體并由此釋放。

生長激素缺乏：內分泌替代治療不足可能導致嚴重后果，如生長遲緩。對于確診生長激素缺乏的患者，生長激素替代治療并不會增加顱咽管瘤復發或進展的風險。與惡性腫瘤不同，顱咽管瘤患者在完成腫瘤相關治療后，無需強制等待期即可開始生長激素治療。早期生長激素替代可能有助于體重調節并改善生活質量。近期生長激素研究學會的一份共識聲明指出，生長激素治療在顱咽管瘤患者中是安全的。雖然生長激素不能糾正下丘腦性肥胖，但它有助于形成更健康的體成分并減少代謝并發癥。
促腎上腺皮質激素缺乏：皮質醇缺乏在臨床上可表現為頭痛、惡心或應激耐受性降低，并可進展為危及生命的腎上腺危象。過量使用糖皮質激素會增加肥胖風險。雖然圍手術期皮質類固醇治療可能導致短期體重增加，但尚無證據表明其與長期肥胖相關。

甲狀腺功能減退：游離甲狀腺素水平下降超過20%即應引起警惕，并考慮左甲狀腺素治療。替代治療應使游離甲狀腺素濃度維持在參考范圍的中上水平。替代不足可能導致體重增加。

促性腺激素缺乏：在兒童期接受過顱咽管瘤治療的成人患者中，性心理功能障礙和性活動減少的發生率很高。在男性中，低睪酮水平與不良代謝特征和死亡風險增加相關。充分的睪酮替代治療可通過減少脂肪量和增加瘦體重來改善體成分。

催產素：顱咽管瘤患者的基礎和刺激后唾液催產素水平均降低。較低的水平與焦慮增加和社會認知功能受損相關。基于催產素的干預措施在治療下丘腦綜合征的神經心理癥狀方面具有潛力。

精氨酸加壓素缺乏：精氨酸加壓素缺乏通常由下丘腦后部損傷引起，并易導致下丘腦性肥胖。因此，它既是下丘腦損傷的標志物，也是肥胖和生活質量下降的獨立危險因素。如果同時伴有渴覺調節受損，則可能出現渴感缺乏性精氨酸加壓素缺乏，這帶來顯著的鈉平衡紊亂和全身不穩定的風險。

睡眠障礙：患有顱咽管瘤和下丘腦綜合征的兒童可能出現原發性下丘腦性睡眠障礙，包括嗜睡癥、發作性睡病和晝夜節律失調。繼發性睡眠問題可由腫瘤治療、嚴重肥胖或視力損害引起，包括社會心理壓力、阻塞性睡眠呼吸暫停、控制不佳的精氨酸加壓素缺乏伴夜尿癥以及其他合并癥。睡眠-覺醒周期紊亂和晝夜節律障礙是下丘腦綜合征的標志性表現。嗜睡癥定義為盡管夜間睡眠充足，日間仍過度嗜睡。受影響者在日常活動中常難以保持清醒。

體溫調節：體溫調節由相互連接的下丘腦回路調控，包括弓狀核（產熱）、視前區-下丘腦背內側核通路（溫度感知）和下丘腦腹內側核（冷誘導產熱）。下丘腦損傷可能損害這些通路，導致低體溫或高體溫。部分患者核心體溫正常但存在主觀的熱調節失調。治療主要為支持性：低體溫時外部保暖，高體溫時穿著輕薄衣物。當體溫低于35.5°C或高于38°C時，應考慮使用應激劑量的氫化可的松。

行為問題：由于下丘腦與邊緣系統聯系緊密，其功能障礙可能導致多種神經行為異常。焦慮障礙較為常見，可能與帕佩茲環路紊亂有關，也可能出現記憶障礙。涉及伏隔核的病變與成癮行為、強迫傾向、囤積癥和強迫性進食有關。這些改變與飽腹感信號中斷共同導致了嚴重肥胖。也可能存在認知功能障礙。

神經認知結局：社會和情感功能常受影響，許多患者對社會心理健康的評分低于身體健康。挑戰包括學習困難、情緒失調、同伴關系問題和體像擔憂。較差的結局與術前已存在損害、診斷時年齡較小、下丘腦受累、腫瘤較大以及某些治療策略相關。單獨手術與有限切除后聯合放療相比，結局更差；重復手術也會惡化長期預后。內分泌、神經和眼科后遺癥進一步降低了生活質量。下丘腦功能障礙對社會功能、身體能力和體像的負面影響最大。長期幸存者常經歷認知缺陷，尤其是在情景記憶、執行功能和注意力方面。盡管大多數患者總體智力正常，但視覺記憶常受損，而視覺空間技能得以保留。早期的注意力缺陷常預示著較差的學業表現。

社會心理功能：在中位隨訪年齡為29歲時，兒童期發病的成年患者報告的身心健康和情緒幸福感與對照組相似。社會互動評分相當，但患者的社會融合度似乎稍差。顱咽管瘤組的教育程度略低，就業率也較低。在兒童中，Müller等人發現診斷后4.5年生活質量下降，尤其是在下丘腦受累的患者中。一些研究表明，由于心理適應，結局會隨時間推移而改善。

認知與社會心理康復干預：盡管有大量文獻記錄了顱咽管瘤幸存者的神經認知和社會心理困難，但針對性的干預措施仍然匱乏。通過對某些個體進行行為分析，隨后采取強化策略和消退技術，可將攻擊事件減少88%以上，并增加適應性行為。

生活質量：Beckhaus等人分析了迄今報告的最大兒童期發病顱咽管瘤隊列，評估了就診時的臨床特征和包括生活質量在內的長期結局。在最終隨訪時，45.4%的患者記錄有嚴重肥胖。下丘腦后部受累和結構性下丘腦損傷被確定為無事件生存期縮短和隨訪時存在肥胖的獨立預測因素。年齡較小（<12歲）與疾病進展和復發風險增加相關。值得注意的是，與6歲及以上確診的兒童相比，6歲前確診的兒童無事件生存期較低，但報告的生活質量更高。反映日常活動表現的功能能力在各年齡亞組之間存在顯著差異，診斷年齡越小，長期功能結局越差。

能量平衡：下丘腦通過食欲促進因子和食欲抑制因子調節能量攝入過程。雖然胃腸道飽腹信號有助于終止進餐，能量消耗都在下丘腦調節下受交感神經系統活動調控。下丘腦損傷可能破壞副交感神經控制，導致高胰島素血癥并促進脂肪組織沉積，從而增加肥胖風險。研究發現，患有下丘腦綜合征的兒童中，67.2%的實測靜息能量消耗低于預測值的90%，其中嚴重或下丘腦后部損傷患者的實測靜息能量消耗/預測靜息能量消耗比值最低，對應于更高的下丘腦性肥胖發生率。患有下丘腦性肥胖的兒童通常因活動水平低而表現出肌肉量減少。

體力活動與能量消耗：兒童期發病的顱咽管瘤患者進行體力活動的量明顯少于體重指數匹配的對照組。活動水平降低持續到成年期。嚴重下丘腦性肥胖常伴有日間過度嗜睡。顱咽管瘤幸存者也表現出清晨和夜間唾液褪黑素水平降低，這與日間嗜睡和下丘腦性肥胖相關。中樞興奮劑可顯著改善日間嗜睡并增強活動。

管理策略應強調提高靜息能量消耗，例如通過結構化體能訓練、睪酮治療以增加肌肉量，以及在出現低體溫時積極保暖。優化內分泌替代治療也至關重要。對于選定的患者，右苯丙胺等藥物措施可能適用于進一步增加能量消耗。

下丘腦性肥胖與進食行為紊亂：在正常生理條件下，飽腹感和體重調節源于食欲抑制和食欲促進信號通路之間的平衡相互作用。在下丘腦性肥胖中，由于關鍵下丘腦區域的結構性或功能性破壞，這種緊密協調的網絡受損，導致食欲控制失調和不適當的食物攝入。在顱咽管瘤患者中，由迷走神經張力增高介導的副交感神經活動增強導致高胰島素血癥和持續饑餓感，從而促進體重過度增加。同時，交感神經活動減少降低了總能量消耗和脂解作用。

長期隨訪顯示，約一半伴有下丘腦病變的兒童期發病顱咽管瘤患者會發展為下丘腦性肥胖。Rovani等人的研究中，54%的幸存者超重或肥胖，危險因素包括女性、下丘腦受累和基線體重指數標準差評分>+2。一旦嚴重肥胖形成，減重變得極其困難，許多患者達到一個較高但穩定的體重指數平臺期。

食欲過盛：下丘腦性肥胖兒童的食欲過盛可能非常嚴重，有時需要嚴格的家居控制以防止覓食和偷食行為。然而，食欲過盛并非在所有受影響個體中都普遍存在。在設計飲食干預時，認識到下丘腦功能障礙通常是終生而非短暫的是很重要的。

食欲減退：盡管較少見，食欲減退也可能發生在下丘腦功能障礙的個體中。治療主要是飲食調整。但考慮到隨著時間的推移可能從食欲減退轉變為食欲過盛，持續監測和及時干預至關重要。

下丘腦性肥胖的治療

生活方式干預：生活方式干預通常僅能短期降低體重指數，表明持續的體重控制需要長期、結構化的行為支持。穩定且支持性的家庭環境至關重要，特別是考慮到患者持續存在的食欲過盛、垂體激素缺乏和行為挑戰。調動看護者及家庭成員的參與對于取得持久療效至關重要。

抗糖尿病藥物：多種抗糖尿病藥物，在下丘腦性肥胖患者中顯示出限制體重增加和增強胰島素敏感性的潛在益處。其中，二甲雙胍在與生活方式調整聯合使用時尤其具有優勢，它能適度穩定體重，且總體安全性良好。然而，二甲雙胍專門用于下丘腦性肥胖的長期有效性和安全性尚未完全明確。

胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）受體激動劑：一項對10項研究的系統綜述得出結論，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑可能是該人群體重管理的一種安全有效的干預措施。盡管結果令人鼓舞，但胰高血糖素樣肽-1受體激動劑對成人下丘腦性肥胖的治療效果仍在討論中。

Setmelanotide是一種黑皮質素-4受體激動劑，已在患有單基因肥胖綜合征的兒童中顯示出顯著效果。該藥最初為治療由前阿黑皮素或瘦素受體缺乏引起的先天性下丘腦性肥胖而開發，能激活下丘腦內殘留的表達黑皮質素-4受體的神經元。該通路受損會導致嚴重的食欲過盛及隨后的下丘腦性肥胖。在一項納入成人和兒童獲得性下丘腦性肥胖受試者的2期研究中，Setmelanotide導致平均體重指數下降15%±10%，同時食欲過盛癥狀和生活質量顯著改善。一項涉及120名受影響個體的前瞻性、安慰劑對照臨床試驗的初步數據顯示，52周治療后，Setmelanotide組平均體重指數降低16.5%，而安慰劑組體重指數增加3.3%。此外，80%的治療患者在52周時體重指數至少降低了5%。總之，這些發現表明，Setmelanotide可能代表了一種有前景的下丘腦性肥胖藥物治療方案。

Tesofensine是一種中樞作用的三重單胺再攝取抑制劑，可能對抗下丘腦性肥胖常見的交感神經張力降低。一項涉及21名受試者的隨機、雙盲、安慰劑對照2期試驗評估了Tesofensine聯合美托洛爾治療下丘腦性肥胖的效果。治療組患者與安慰劑組相比，在體重、腰圍和血糖方面均有下降。

研究者還測試了可抑制β細胞活性的生長抑素類似物奧曲肽。然而，其臨床應用因療效有限和頻繁的不良反應而受到限制，包括胃腸道癥狀和膽結石形成。

在顱咽管瘤患者中，催產素對食物和運動的反應改變與體重指數差異和進食行為紊亂相關。這些發現提示催產素在下丘腦性肥胖中具有潛在治療用途。然而，其在下丘腦損傷情況下的代謝作用機制仍不明確，最佳劑量、給藥方式和長期安全性需要進一步研究。

減重手術干預：減重手術在顱咽管瘤患者中已顯示出有意義的減重效果和安全性。在兒童和青少年中，Roux-en-Y胃旁路術等不可逆的減重手術在倫理和法律上仍面臨挑戰，其使用通常僅限于臨床試驗。

通過保護下丘腦預防下丘腦功能障礙：術前下丘腦受累以及術中對下丘腦前、后部核團的損傷與顱咽管瘤幸存者的生活質量下降和體重指數升高相關。與次全切除相比，完全手術切除與更差的體重指數和生活質量結局相關。手術策略應強調保留后部下丘腦結構。但這些保留下丘腦的技術可能會增加腫瘤復發或進展的可能性。

總結

下丘腦綜合征顯著影響顱咽管瘤患者的預后和生活質量，且當前的治療效果仍不理想。其需要個體化管理方案治療，優先考慮保護下丘腦、神經內分泌和視覺功能的治療決策，應在經驗豐富的多學科團隊內作出。未來改善預后的策略應包括更深入地研究顱咽管瘤的分子發病機制，以促進開發針對腫瘤進展和下丘腦受累的靶向治療。此外，需要在政策層面制定并實施顱咽管瘤綜合多學科管理的質量標準。

參考文獻：Hermann L, Müller.(2026). Current Approaches and Therapeutic Strategies for Hypothalamic Syndrome in Patients with Childhood-onset Craniopharyngioma. J Clin Res Pediatr Endocrinol, undefined(0), . doi:10.4274/jcrpe.galenos.2025.2025-12-12

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