JAMA子刊：脂蛋白(a)水平和長期心血管風險的關聯

2026年1月7日，《JAMA Cardiology》發表了一篇研究，使用“女性健康研究”中近三萬名健康女性參與者數據，探討了脂蛋白(a)與長期心血管疾病風險的關聯。研究發現：極高水平的脂蛋白(a)與健康女性未來心血管疾病風險增加相關，或許可以考慮在普通人群中進行脂蛋白(a)水平篩查。

原文鏈接：https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2843429

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研究背景

血漿脂蛋白(a)升高是心血管疾病的一個風險因素，包括動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）、主動脈瓣狹窄、心血管死亡等。

然而，生活方式干預和藥物治療對脂蛋白(a)水平的作用有限，而且尚無證據表明單純降低脂蛋白(a)水平能夠減少心血管疾病的風險，因此，對于是否應在無心血管疾病的個體中進行脂蛋白(a)篩查，目前的指南并沒有給出一致的推薦。

近期研究表明，隨著基線高敏C反應蛋白和低密度脂蛋白膽固醇水平的五分位數增加，30年心血管風險逐漸上升；與此形成對比的是，在健康女性中，只有最高五分位數的脂蛋白(a)水平能夠預測30年心血管風險。脂蛋白(a)的風險評估可能主要由那些水平極高的人群驅動。

本研究是一項后續研究，以進一步探討脂蛋白(a)作為長期心血管風險預測因子的臨床價值，本研究同樣使用“女性健康研究（Women’s Health Study）”的數據，分析不同的基線脂蛋白(a)水平與心血管疾病風險的關聯。

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研究方法

研究假設：高水平的脂蛋白(a)對于長期心血管風險有強預測能力，而輕度至中度升高的脂蛋白(a)不會帶來額外風險。

研究使用“女性健康研究”27,748名健康女性的長期隨訪數據，評估了在基線脂蛋白(a)水平的不同樣條模型、臨床閾值和百分位數下，主要心血管事件、冠心病、缺血性卒中和心血管死亡的發生風險。研究還分析了同一隊列中具有歐洲血統的女性亞組中，探索了可預測脂蛋白(a)水平的LPA rs3798220單核苷酸變異基因型與10年心血管風險的關聯。

研究人群

“女性健康研究”是一項持續進行的隊列研究，于1992-1995年間招募健康女性，自1993年開展前瞻性隨訪。該研究最初設計為一項隨機臨床試驗，旨在探討阿司匹林和維生素E對45歲及以上健康女性的心血管疾病預防作用，試驗結束于2004年，對參與者的隨訪持續至2023年1月，最長隨訪時間達30年。

基線時，問卷調查參與者生活方式和人口學疾病風險因素信息，采集血液樣本用于生化分析和DNA提取。種族信息通過基線問卷自報，并經過全基因組遺傳數據驗證。本研究僅將經遺傳學驗證為歐洲血統的女性納入rs3798220相關分析。

脂蛋白(a)

為評估脂蛋白(a)水平從中度到極度升高的個體之間的風險差異，研究使用兩種方法將參與者進行分組。

根據脂蛋白(a)臨床閾值分為六組：<10 mg/dL、10-<30 mg/dL、30-<60 mg/dL、60-<90 mg/dL、90-<120 mg/dL、≥120 mg/dL。

根據脂蛋白(a)百分位數分為六組：≤50th（<11 mg/dL）、51st-75th（11-<33 mg/dL）、75th-90th（33-<66 mg/dL）、91st-95th（66-<83 mg/dL）、96th-99th（83-<131 mg/dL）、>99th（≥131 mg/dL）。

結局指標

主要結局是首次發生主要心血管事件，包括新發心梗、冠狀動脈血運重建、新發缺血性卒中以及心血管死亡。

次要結局包括冠心病（包括致死性和非致死性心梗以及冠狀動脈血運重建）、致死性和非致死性缺血性卒中，心血管死亡。

統計學分析方法

首先，為了準確評估連續性建模的脂蛋白(a)與心血管疾病風險之間的關聯，研究基于基線期脂蛋白(a)水平，構建了主要心血管事件、冠心病、缺血性卒中和心血管死亡風險比（HR）的限制性立方樣條曲線和懲罰樣條平滑曲線。

這些曲線來自于多因素調整的Cox比例風險回歸模型，調整因素包括：年齡、血壓、吸煙、飲酒、糖尿病史、激素治療史、基線低密度脂蛋白膽固醇及高敏C反應蛋白水平。所有分析均進一步調整了原始試驗中的隨機分組。

其次，研究構建了經年齡調整的累積發病率曲線，計算了在不同脂蛋白(a)臨床閾值和百分位數組別中，經年齡及多因素調整的結局事件風險。

研究還使用了美國心臟協會（AHA）的“預測心血管疾病事件風險（PREVENT）”方程，在添加或不添加基線脂蛋白(a)水平的情況下，計算研究隊列中總心血管疾病（CVD：冠心病、卒中及心力衰竭）和ASCVD（冠心病與卒中）30年風險的C指數。

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研究結果

研究共納入27,748名具有基線脂蛋白(a)信息的女性及23,179名擁有rs3798220基因型信息的歐洲裔女性。中位隨訪27.8年期間，分別發生了3,707例和3,165例主要心血管事件。

主要結局：主要心血管事件

臨床閾值分組：與脂蛋白(a)水平較低者相比，脂蛋白(a)水平≥30 mg/dL的個體，30年主要心血管事件累積發病率更高。從30-<60 mg/dL組開始，到≥120 mg/dL組，累積發病率呈現階梯式上升（趨勢檢驗：P<0.001）。

百分位數分組：從高于75th（≥33 mg/dL）到高于99th（≥131 mg/dL），主要心血管事件累積風險呈現類似的增加（趨勢檢驗：P<0.001）。

圖.累積發病率。A，主要心血管事件；B，冠心病；C，缺血性卒中；D，心血管死亡

多因素調整后，與脂蛋白(a)水平<10 mg/dL相比，脂蛋白(a)水平≥120 mg/dL的主要心血管事件HR為1.54（95%CI 1.24-1.92）；與≤50th（<11 mg/dL）相比，脂蛋白(a)水平>99th（≥131 mg/dL）的主要心血管事件HR為1.74（95%CI 1.35-2.25）。

圖.不同結局的HR。A，經年齡調整；B，多因素調整

次要結局：冠心病、缺血性卒中、心血管死亡

冠心病累積發病率隨脂蛋白(a)臨床閾值和百分位數升高而呈階梯式增加，分別從>30 mg/dL或>75th（≥33 mg/dL）開始。多因素調整后，與<10 mg/dL相比，脂蛋白(a)水平≥120 mg/dL的冠心病HR為1.80（95%CI 1.36-2.37）；與≤50th（<11 mg/dL）相比，脂蛋白(a)水平>99th（≥131 mg/dL）的HR為2.06（95%CI 1.49-2.84）。

缺血性卒中和心血管死亡累積發生率在脂蛋白(a)≥120 mg/dL和>99th（≥131 mg/dL）時更高：多因素調整后，缺血性卒中HR為1.41（95%CI 0.93-2.15）和1.85（95%CI 1.17-2.93），心血管死亡HR為1.63（95%CI 1.16-2.28）和1.86（95%CI 1.26-2.75）。

rs3798220基因型與心血管風險

在23,179名參與者中，包括22,349位主要等位基因純合子參與者，817位次要等位基因雜合子（脂蛋白[a]升高）參與者，兩組的中位基線脂蛋白(a)水平分別為10 mg/dL和82 mg/dL。與純合子組相比，雜合子組30年主要心血管事件風險更高，年齡調整HR為1.27（95%CI 1.07-1.51）。

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本研究納入“女性健康研究”的27,748名健康女性，進行了長達30年的前瞻性隨訪。研究發現，基線脂蛋白(a)水平升高與主要心血管事件長期風險增加相關。當脂蛋白(a)水平高于30 mg/dL或高于75th時，風險才顯著增加，處于最高百分位數（>99th）的女性未來患心血管疾病的風險比低水平者（≤50th）高約74%。

基線脂蛋白(a)水平與冠心病風險的關聯呈現相似模式，但與缺血性卒中及心血管死亡風險的相關性整體較弱，僅脂蛋白(a) 極高水平的女性心血管死亡風險有所增加。

研究結果與既往研究一致，或可為脂蛋白(a)水平升高相關的30年心血管風險提供證據。

本研究年齡調整心血管結局HR始終高于多因素調整估計值，表明脂蛋白(a)升高的女性心血管風險，部分可由混雜因素解釋。

研究優勢

• 樣本量大。

• 血漿脂蛋白(a)水平均在基線時一次性檢測完成，且采用的檢測方法對載脂蛋白(a)亞型不敏感。

• 由于血漿脂蛋白(a)水平主要由遺傳決定且長期保持穩定，基線測量結果可作為未來脂蛋白(a)水平的可靠指標。

研究局限性

• 脂蛋白(a)臨床閾值及百分位數分組與主要心血管事件風險的關聯可能存在違反比例風險假設的情況。

• 研究結果可能受到絕經期脂蛋白(a)水平變化的影響。

• 脂蛋白(a)測量值未提供摩爾濃度單位。

• 研究結果可能不適用于非歐洲血統人群，結論需在男性中進行驗證。

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研究結論

在長達30年的隨訪中，極高水平的脂蛋白(a)與健康女性未來心血管疾病風險增加相關。或許可以考慮在普通人群中進行脂蛋白(a)水平篩查。

參考文獻：JAMA Cardiol. 2026 Jan 7:e255043. doi: 10.1001/jamacardio.2025.5043.