上海
近日，四川大學華西醫院王永生/李丹團隊一項發表于國際知名期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的重磅研究為CAR-T細胞療法優化提供了新方向。研究團隊通過基因工程改造，使CAR-T細胞過表達CXCR4趨化因子受體，顯著增強了其針對B細胞淋巴瘤和多發性骨髓瘤的腫瘤追蹤能力與骨髓歸巢效率，并在早期臨床試驗中實現了低劑量下的高緩解率。
慢病毒轉導會導致T細胞表面CXCR4表達下調，而CXCR4修飾可使其穩定上調
研究背景：CAR-T療法的瓶頸與CXCR4的突破性角色
高表達CXCR4的CAR-T細胞在體外對CXCL12的遷移能力增強，在腫瘤部位和骨髓中的積累能力增強
研究首次系統驗證了CXCR4-CXCL12生物軸在CAR-T療法中的關鍵作用。CXCL12在B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤的腫瘤微環境中高表達，而CXCR4作為其受體，可引導T細胞向腫瘤部位和骨髓遷移。然而，常規CAR-T制備過程中使用的慢病毒轉導會意外導致T細胞表面CXCR4下調，削弱其遷移能力。研究團隊通過基因修飾構建CXCR4過表達的CAR-T細胞，成功逆轉了這一劣勢。
高表達CXCR4的CD19 CAR-T細胞在B細胞淋巴瘤模型中展現出更強的體內抗腫瘤效果
動物實驗：高效腫瘤清除與骨髓歸巢
過繼轉移的高表達CXCR4的CD19 CAR-T細胞向骨髓的募集增加，并更好地維持記憶性T細胞表型
在局部和全身擴散的B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤小鼠模型中，CXCR4修飾的CAR-T細胞展現出顯著優勢：
腫瘤追蹤能力提升：在CXCL12高表達區域（如骨髓、肝臟），CXCR4hi CAR-T細胞的浸潤量較傳統CAR-T細胞增加數倍，并快速清除播散性腫瘤細胞。
劑量效率優化：僅需四分之一劑量的CXCR4hi CAR-T細胞即可達到與傳統CAR-T相當甚至更優的腫瘤消退效果。
記憶T細胞分化增強：CXCR4修飾促進了CAR-T細胞向中央記憶性T細胞（TCM）和效應記憶性T細胞（TEM）分化，從而延長體內抗腫瘤活性的持久性。
高表達CXCR4的BCMA CAR-T細胞在多發性骨髓瘤模型中表現出增強的體內抗腫瘤療效
臨床試驗：低劑量實現高緩解
高表達CXCR4的CD19 CAR-T細胞在復發/難治性B細胞淋巴瘤患者中展現出強大的腫瘤清除能力，且未出現嚴重毒性
基于上述發現，研究團隊開展了首個人體臨床試驗，針對復發/難治性B細胞淋巴瘤患者使用低劑量（1×10? CAR?T細胞/kg）的CXCR4hi CD19 CAR-T細胞。結果顯示：4例患者中3例達到完全緩解（CR），1例部分緩解（PR），且在首次評估后均維持長期緩解。
安全性良好：僅出現輕度細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經毒性（ICANS），未發現新的安全性信號。
研究意義與未來展望
CXCR4修飾策略為CAR-T療法在血液腫瘤中的應用提供了新思路，尤其適用于骨髓浸潤性惡性腫瘤。該研究通過精準利用CXCR4-CXCL12軸，實現了“雙贏”：既提升療效，又降低劑量與毒性，為CAR-T技術的優化提供了重要參考。隨著更多臨床數據的積累，這一策略有望為更多復發/難治性血液腫瘤患者帶來治愈曙光，并推動CAR-T技術向更安全、更高效的方向演進。
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02522-2
【關于投稿】
轉化醫學網（360zhyx.com）是轉化醫學核心門戶，旨在推動基礎研究、臨床診療和產業的發展，核心內容涵蓋組學、檢驗、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內容發表，歡迎聯系我們進行免費報道（公眾號菜單欄-在線客服聯系），我們的理念：內容創造價值，轉化鑄就未來！
轉化醫學網（360zhyx.com）發布的文章旨在介紹前沿醫學研究進展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。
責任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯系轉化醫學網客服進行修改事宜！
微信號：zhuanhuayixue
★ 1月份熱門內容 ★
01
02
03
04
05
06
特別聲明：以上內容(如有圖片或視頻亦包括在內)為自媒體平臺“網易號”用戶上傳并發布，本平臺僅提供信息存儲服務。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
