令人鼓舞！國外學者發文：mPDAC中化學免疫療法聯合用藥新策略

近日，美國賓州艾布拉姆森癌癥中心/紀念斯隆-凱特琳癌癥中心研究團隊合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Clinical and translational results from a phase 1 trial of gemcitabine/nab-paclitaxel with nivolumab/ipilimumab or hydroxychloroquine/ipilimumab in untreated metastatic pancreatic adenocarcinoma”，本研究中的A 組和 B 組在轉移性胰腺導管腺癌（mPDAC）患者中均顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。在 B 組中，羥氯喹相關的耐受性問題導致了早期停藥和藥物暴露量減少。這些發現凸顯了當前化學免疫療法的潛力和局限性。盡管這兩組都不會擴大規模，但結果進一步證實了化學免疫療法在 mPDAC 中的持續前景以及優化這些策略的重要性。

胰腺導管腺癌：免疫治療“遇冷”，耐藥機制與生存現狀待解

01

胰腺導管腺癌（PDAC）是最致命的惡性腫瘤之一，5 年生存率低于 15%，轉移性胰腺導管腺癌（mPDAC）患者的 5 年生存率更是低至約 3%。盡管全身化療，包括吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇或 FOLFIRINOX 方案，具有一定的療效，但其反應通常短暫且伴有顯著毒性，這凸顯了開發新策略的必要性。與免疫治療已改變治療模式的其他實體瘤不同，mPDAC 對免疫檢查點抑制（ICI）療法大多具有耐藥性。這種耐藥性是由高度免疫抑制的腫瘤微環境（TME）所驅動，其特征為 T 細胞浸潤少、腫瘤突變負荷低以及富含抑制性免疫細胞的致密間質屏障。盡管罕見的分子亞型，如微衛星不穩定性高或腫瘤突變負荷高的腫瘤，可能對程序性細胞死亡蛋白 1（PD-1）阻斷療法有反應，但這些病例并不常見。對于大多數患者而言，免疫治療的反應仍然有限。

B 組：藥效學效應

02

流式細胞術顯示，在使用吉西他濱/白蛋白結合型紫杉醇和羥氯喹治療后，循環免疫細胞群發生了動態變化，而在使用伊匹木單抗治療后，這種變化尤為顯著。在第 1 周期第 8 天，記憶和分化狀態發生了改變。相反，增殖性 Ki67+ CD4+ FoxP3? 輔助 T 細胞和調節性 T 細胞（Treg）亞群增加，表明早期 T 細胞被激活。在伊匹木單抗給藥后，表達 TIGIT 和 CD127 的效應記憶和效應記憶 RA+ CD8+ T 細胞進一步減少，而增殖性 CD8+ Ki67+ 和 PD-1?Ki67+ 細胞群以及 Ki67+ Tregs 仍保持較高水平。值得注意的是，伊匹木單抗治療后，ICOS+ 和 CD38+ CD4+ 亞群增加。這些發現表明，在 B 組中，特別是 CTLA-4 阻斷后，治療促進了 T 細胞的激活和增殖，同時重塑了抑制性和分化相關標志物。

研究人員通過透射電子顯微鏡對自噬體（AV）進行定量，評估了羥氯喹對外周血單個核細胞（PBMCs）自噬抑制作用。正如預期的那樣，在未接受羥氯喹治療的 A 組中，各時間點的 AV 積累量無顯著變化。在 B 組中，C1D22 時的 AV 水平與基線水平相當，但在 C2D22 時觀察到 AV 積累量有增加的趨勢。B 組中有一名患者（2B）未按醫囑服用羥氯喹（僅服用了預期劑量的約 20%），其 AV 積累量呈下降趨勢。排除該患者后，C2D22 時 AV 積累量的增加具有統計學意義。未觀察到 AV 積累量與臨床反應之間的關聯。這些發現證實了羥氯喹在 C2D22 時增加了 PBMCs 中的 AV 積累，這與其藥效學作用相符，但表明可能需要持續的藥物暴露或更有效、更特異的自噬抑制才能產生可測量的影響。

化療、羥氯喹和伊匹木單抗的藥效學效應

結論

03

總之，本研究結果突顯了化學免疫療法聯合用藥在轉移性胰腺導管腺癌（mPDAC）中的潛力，這種疾病一直以來都以預后不良和治療進展有限而著稱。盡管由于臨床信號之外的因素，目前這兩種治療方案都不會以現有的形式推進，但觀察到的不同藥效學效應為未來試驗的設計、聯合治療策略以及治療順序提供了寶貴的見解。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/1/e012864-1

【關于投稿】

轉化醫學網（360zhyx.com）是轉化醫學核心門戶，旨在推動基礎研究、臨床診療和產業的發展，核心內容涵蓋組學、檢驗、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內容發表，歡迎聯系我們進行免費報道（公眾號菜單欄-在線客服聯系），我們的理念：內容創造價值，轉化鑄就未來！

轉化醫學網（360zhyx.com）發布的文章旨在介紹前沿醫學研究進展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。

責任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯系轉化醫學網客服進行修改事宜！

微信號：zhuanhuayixue

★ 1月份熱門內容 ★

01

02

03

04

05

06