新型靶向遞送系統！華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院等單位合作發文：腫瘤免疫治療新方向

近日，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院與武漢濱會生物科技股份有限公司研究團隊合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了題為“Oncolytic virus OH2 induces PD-L1 upregulation via NF-κB signaling and synergizes with anti-PD-L1 therapy in prostate cancer through a targeted extracellular vesicle delivery system”的研究論文，本研究發現OH2 能有效殺死前列腺癌細胞，但同時激活了 IKK/I-κBα/p65 通路，導致 PD-L1 上調和適應性免疫抵抗。雖然將 OH2 與抗 PD-L1 聯合使用可改善結果，但臨床轉化因給藥難題而受阻。新型的 OH2@RRA-AP-EVs 系統表現出精準的腫瘤靶向性和活性氧觸發的局部 PD-L1 阻斷。靜脈注射 OH2@RRA-AP-EVs 顯示出更優的腫瘤控制效果，并且與游離 OH2 相比，增強了 CD8+T 細胞的浸潤和功能。

前列腺癌治療難題：免疫檢查點抑制劑難破 mCRPC 困局

01

前列腺癌（PCa）是男性泌尿生殖系統中最常見的惡性腫瘤，其發病率和死亡率在全球男性惡性腫瘤中分別位居第一和第二。盡管近年來出現了多種新的治療方法，但現有療法對晚期，尤其是轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的療效仍然非常有限。免疫檢查點抑制劑（ICIs）在許多實體瘤中顯示出顯著療效，但在 mCRPC 中卻未取得理想的臨床效果。

RRA-AP-EVs 功能的驗證及 OH2 的負載

02

為了探索加載 OH2 的方法，研究人員嘗試了電穿孔和膜擠壓來加載 OH2-GFP。處理后的產物隨后用于干預前列腺癌細胞。研究人員通過流式細胞術檢測 GFP 表達以表征感染效率。CCK8 檢測用于驗證對腫瘤細胞的細胞毒性作用。結果表明，膜擠壓在感染腫瘤細胞方面比電穿孔更有效。透射電子顯微鏡結果揭示了加載的 OH2。GM-CSF 表達的檢測表明加載的 OH2 具有更強的感染能力。為了進一步證實病毒成功封裝，研究人員進行了免疫熒光和 qPCR 檢測。共聚焦顯微鏡證實了 Cy3 標記的 OH2（紅色）與 PKH67 標記的 EVs（綠色）共定位。此外，qPCR 定量 OH2 基因組顯示加載后上清液中游離病毒 DNA 顯著減少，而在囊泡破裂時急劇增加，共同證實了 OH2 成功封裝入 RRA-AP-EVs 中。最后，研究人員通過皮下腫瘤異種移植模型比較了靜脈注射 OH2 和 OH2@RRA-AP-EVs 的治療效果。結果表明，靜脈注射負載的 OH2 對腫瘤的控制效果更佳。研究人員還進行了流式細胞術分析。結果表明，用 OH2@RRA-AP-EVs 干預后，CD8+T 細胞的比例顯著增加。同時，與 T 細胞活化（CD69）和腫瘤殺傷功能相關的指標，包括穿孔素、IFN-γ、GZMB 和 TNF-α，均顯著增加。為了分析這種治療策略誘導的免疫記憶，研究人員進行了腫瘤再攻擊實驗。結果證實，OH2 遞送系統在小鼠體內引發了強烈的免疫記憶反應，并提供了長期的腫瘤復發防護。

評估 OH2@RRA-AP-EVs 在腫瘤靶向和免疫調節方面的效果

結論

03

總之，本研究加深了研究人員對溶瘤病毒與腫瘤免疫微環境相互作用的理解，并為一種新型靶向遞送系統提供了臨床前的概念驗證。本研究結果表明，該策略有可能解決現有溶瘤病毒療法的關鍵局限性，例如需要瘤內注射以及聯合免疫檢查點阻斷帶來的全身毒性。然而，其臨床可行性，特別是可靠全身給藥和安全性方面，仍需在更高級別的模型中進一步驗證。如果能成功轉化，這種方法可能會為前列腺癌和其他實體瘤的免疫治療提供新的方向。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/2/e013818-26

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