重磅綜述！東北大學(xué)黃永業(yè)&國科溫州研究院吳敏團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)闡述癌癥神經(jīng)科學(xué)：信號通路與癌癥新治療策略

長期以來，癌癥被視為一種局部組織異常增殖的疾病。然而，近日東北大學(xué)黃永業(yè)&國科溫州研究院吳敏團(tuán)隊(duì)發(fā)表于國際知名期刊《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的最新綜述文章《Cancer neuroscience: signaling pathways and new therapeutic strategies for cancer》，系統(tǒng)闡述了一個顛覆性的觀點(diǎn)：神經(jīng)系統(tǒng)是腫瘤微環(huán)境中不可或缺的活躍組成部分，它通過分泌信號、形成突觸甚至構(gòu)建電網(wǎng)絡(luò)，直接驅(qū)動癌癥的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。 這一新興的“癌癥神經(jīng)科學(xué)”領(lǐng)域，正為抗癌治療開辟前所未有的全新戰(zhàn)場。

癌癥神經(jīng)科學(xué)的代表性發(fā)現(xiàn)與歷史里程碑時間線對照圖

神經(jīng)系統(tǒng)：從“旁觀者”到“關(guān)鍵參與者”

癌癥神經(jīng)科學(xué)核心概念示意圖

傳統(tǒng)上，神經(jīng)在腫瘤中的作用常被簡化為疼痛感知或受壓迫的對象。但該綜述整合近年的突破性研究指出，神經(jīng)與癌癥之間存在廣泛而活躍的“雙向?qū)υ挕薄Ｔ诎X瘤、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌等多種實(shí)體瘤中，癌細(xì)胞會主動招募并包裹神經(jīng)纖維，甚至誘導(dǎo)新神經(jīng)生長。

更驚人的是，在某些腦瘤中，癌細(xì)胞能像神經(jīng)元一樣形成功能性的“神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤突觸”，直接接收來自神經(jīng)元的電化學(xué)信號。這些信號，如谷氨酸釋放引發(fā)的興奮性電流，能夠顯著促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和侵襲。研究表明，使用AMPA受體抑制劑阻斷此類突觸信號，可有效抑制腫瘤生長。

癌細(xì)胞命運(yùn)決定的內(nèi)在機(jī)制

“化學(xué)信使”與“細(xì)胞編程”：多維度驅(qū)動癌癥

神經(jīng)系統(tǒng)與癌癥之間的相互作用

除了直接的突觸連接，神經(jīng)系統(tǒng)還通過分泌一系列“化學(xué)信使”遠(yuǎn)程遙控癌癥進(jìn)程：

• 神經(jīng)遞質(zhì)：去甲腎上腺素（壓力相關(guān)的激素）可通過激活腫瘤細(xì)胞或周圍血管上的β-腎上腺素能受體，促進(jìn)血管新生，為腫瘤“輸血送糧”。在乳腺癌中，它還能與HER2受體形成正反饋環(huán)路，驅(qū)動腫瘤進(jìn)展。血清素（5-HT）則被發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)結(jié)直腸癌干細(xì)胞的自我更新。

• 神經(jīng)營養(yǎng)因子：腫瘤細(xì)胞分泌的神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）等，不僅為神經(jīng)生長提供營養(yǎng)，還能反作用于腫瘤自身，激活促生存通路（如PI3K-mTOR），形成惡性循環(huán)。

• 神經(jīng)肽與代謝物：疼痛神經(jīng)釋放的降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）可促進(jìn)胃癌轉(zhuǎn)移。腫瘤代謝產(chǎn)物乳酸，除了作為能量底物，還能像信號分子一樣影響基因表達(dá)和神經(jīng)可塑性。

參與神經(jīng)系統(tǒng)-癌癥相互作用的分子

神經(jīng)-免疫-癌癥“三角同盟”：讓免疫系統(tǒng)失靈

神經(jīng)元-免疫-腫瘤微環(huán)境中的相互作用與癌細(xì)胞命運(yùn)決定

文章強(qiáng)調(diào)，神經(jīng)系統(tǒng)對癌癥的影響很大程度上通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)，形成一個復(fù)雜的“神經(jīng)-免疫-腫瘤”微環(huán)境。

壓力或神經(jīng)信號可誘導(dǎo)髓源性抑制細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等免疫抑制性細(xì)胞聚集，并削弱具有殺傷功能的CD8+ T細(xì)胞活性，為腫瘤創(chuàng)造“免疫豁免”環(huán)境。

感覺神經(jīng)元釋放的CGRP能直接導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞耗竭，使其喪失攻擊黑色素瘤的能力。這種免疫調(diào)節(jié)揭示了為何長期心理壓力和慢性應(yīng)激被證實(shí)與癌癥不良預(yù)后密切相關(guān)。

從基因到療法：新興的干預(yù)策略

癌癥神經(jīng)科學(xué)中由Myc主導(dǎo)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

基于這些機(jī)制，靶向“神經(jīng)-癌癥”對話的療法展現(xiàn)出巨大潛力：

• “斷神經(jīng)”療法：手術(shù)或化學(xué)方法切斷支配腫瘤的交感神經(jīng)，或使用β-受體阻斷劑 阻斷腎上腺素能信號，在臨床前模型中已被證明能有效抑制前列腺癌、乳腺癌等多種癌癥的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。

• 靶向關(guān)鍵分子：針對促進(jìn)突觸形成的NLGN3蛋白、神經(jīng)營養(yǎng)因子受體TrkB、谷氨酸受體等開發(fā)的抑制劑，正在成為研究熱點(diǎn)。

• RNA與基因療法：利用反義寡核苷酸或mRNA技術(shù)，精準(zhǔn)干擾腫瘤細(xì)胞中與神經(jīng)相互作用相關(guān)的關(guān)鍵基因，或遞送調(diào)節(jié)神經(jīng)活性的分子，是極具前景的新方向。特別是基于mRNA的疫苗平臺，有望編碼腫瘤特異性神經(jīng)相關(guān)抗原，誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)發(fā)起攻擊。

• 關(guān)注生活干預(yù)：研究證實(shí)，通過藥物或行為干預(yù)管理慢性壓力、改善情緒，可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫軸，成為有益的輔助治療手段。

挑戰(zhàn)與未來：邁向精準(zhǔn)神經(jīng)腫瘤學(xué)

盡管前景廣闊，將癌癥神經(jīng)科學(xué)轉(zhuǎn)化為臨床仍面臨挑戰(zhàn)。不同腫瘤的神經(jīng)支配類型和程度存在特異性，需要開發(fā)精準(zhǔn)的診斷工具來識別哪些患者能從神經(jīng)靶向療法中獲益。此外，如何避免治療對正常神經(jīng)功能造成損傷，也是藥物設(shè)計(jì)的關(guān)鍵。

癌癥不再是一個孤立的“叛亂島嶼”，而是一個被神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)深刻影響和支撐的“非法據(jù)點(diǎn)”。理解并切斷這些支持性的神經(jīng)連接，為我們提供了聯(lián)合傳統(tǒng)療法、克服治療抵抗和預(yù)防轉(zhuǎn)移的全新武器庫。 隨著研究的深入，針對個體腫瘤的“神經(jīng)特征”進(jìn)行精準(zhǔn)干預(yù)，有望成為下一代癌癥治療的核心策略之一。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02364-y

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