里程碑貢獻！首都醫科大學附屬北京胸科醫院發文：新的與巨噬細胞相關的生物標志物

近日，首都醫科大學附屬北京胸科醫院研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“CSF proteomics identifies ADGRG1 as a predictive biomarker of intrathecal immune checkpoint inhibitor response in leptomeningeal metastasis”，本研究首次提供了腦膜轉移瘤（LM）鞘內免疫檢查點抑制劑（ICI）治療的高內涵蛋白質組圖譜，確定了鞘內 ICI 治療在 LM 中特有的免疫重塑，并建立了一個基于腦脊液（CSF）的高精度預測模型。ADGRG1 是治療反應性的有前景的生物標志物，也是巨噬細胞生物學與 LM 進展之間潛在的機制聯系。

腦膜轉移：治療有限且預后差

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腦膜轉移（LM）是晚期惡性腫瘤的一種嚴重并發癥，其特征是腫瘤細胞擴散至軟腦膜和腦脊液（CSF）。臨床實踐指南推薦的治療選擇有限，主要包括鞘內化療、放療、分子靶向治療和姑息治療。然而，預后仍然很差，不同腫瘤類型的中位總生存期在 2 至 6 個月之間，即使是對現有治療有反應的患者也是如此。

在生理條件下，中樞神經系統（CNS）通常被認為是一個免疫豁免部位，免疫細胞進入腦脊液（CSF）微環境受到嚴格限制。腦脊液通常無細胞且免疫學上處于靜止狀態，主要由 T 細胞組成。然而，當發生淋巴瘤性腦膜炎（LM）時，腦脊液的免疫景觀會發生顯著變化。在 LM 中，腦脊液表現出明顯的炎癥和多形核細胞增多特征，由大量淋巴細胞和髓系細胞浸潤所致，包括 T 細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞、單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞。然而，盡管有如此強大的免疫細胞浸潤，腦脊液微環境卻變得免疫抑制，表現為 T 細胞耗竭和失活。因此，抗腫瘤免疫反應在控制疾病進展方面效果甚微。

治療前后LM的腦脊液蛋白質組學變化

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在對四種治療方案的治療前和治療后的腦脊液蛋白質組進行比較時，有一個治療組（InPe+PD-1+VEGF）未顯示出具有統計學意義的差異表達蛋白。相比之下，其他治療方案則表現出共同的和方案特異性的變化。共同的變化包括多個治療方案中顯著差異表達的一組蛋白質、細胞因子和趨化因子信號通路的富集以及表皮生長因子（EGF）水平的顯著降低。總體而言，這些共同的變化表明抑制了腫瘤促進過程，并恢復了抗腫瘤免疫活性。

然而，不同治療方案之間的差異十分明顯。這些發現表明，包含免疫治療的方案可能在腦膜轉移中表現出獨特的免疫治療相關效應。

腦脊液和血清中應答者與非應答者的差異蛋白質組學譜

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按治療方案分層后發現，加入 PD-1 抑制劑與腦脊液中干擾素（IFN）-γ 信號的顯著上調相關，表明免疫激活增強和功能恢復。對應答者的亞組分析顯示，僅在 InPe+PD-1 組中 CXCL9 水平顯著升高，EGF 水平顯著降低，而非應答者和其他治療方案中則無此模式。這些發現共同表明，免疫檢查點抑制劑在調節免疫微環境、促進 IFN 介導的反應和提高治療效果方面發揮著關鍵作用。

InPe+PD-1 CSF-Pre 組預測反應模型的構建與驗證

綜合來看，這些結果表明巨噬細胞可能是 ADGRG1 的來源，并且 ADGRG1 表達降低與良好的治療效果相關，這凸顯了其作為治療反應性指標的潛力。

結論

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總之，本研究為腦膜癌病領域做出了具有里程碑意義的貢獻，將最大規模的隊列研究與首次鞘內免疫檢查點抑制劑治療的高內涵腦脊液蛋白質組學應用相結合。通過整合免疫通路分析、預測建模和生物標志物發現，研究人員展示了腦脊液蛋白質組學在腦膜癌病精準醫療中的變革潛力。ADGRG1 被確定為候選預測生物標志物，這不僅推進了研究人員對其機制的理解，還為靶向巨噬細胞驅動的免疫抑制的治療靶點開辟了新途徑。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/2/e013588-25

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