化學(xué)實(shí)驗(yàn)的意外之喜｜脂肪族 α- 氟胺類分子砌塊合成

首次證實(shí)了脂肪族 α- 氟胺類化合物可通過結(jié)構(gòu)修飾實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定制備，通過對(duì)難以合成的 α-氟哌啶進(jìn)行的不穩(wěn)定中間體態(tài)，成功制備出首個(gè)穩(wěn)定的 N-未保護(hù) α-氟胺，實(shí)驗(yàn)中的意外之喜。

脂肪族 α- 氟胺的合成

氨基醇 2 與 DAST 在二氯甲烷中 0oC反應(yīng) 1 小時(shí)，意外生成了N-取代 α-氟哌啶 2c（產(chǎn)率 14%）與異構(gòu)體 2a（產(chǎn)率 9%）。

以 mDAST 為氟化試劑，在 3.0 當(dāng)量、二氯甲烷 1:35、20oC反應(yīng) 12 小時(shí)的條件下，目標(biāo)產(chǎn)物 2c 的 NMR 產(chǎn)率達(dá) 63%，分離產(chǎn)率最終穩(wěn)定在 51%

底物范圍

N-取代 α-氟胺生成的必要條件：底物必須同時(shí)含有 2-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己烷核心 和 給電子取代基。

帶有酯基、氯原子等吸電子取代基的底物 8-10，僅生成標(biāo)準(zhǔn)的脫氧氟化產(chǎn)物，僅痕量 α-氟胺衍生物生成；醇 11 進(jìn)行的對(duì)照實(shí)驗(yàn)僅提供了 β-氟哌啶 11b，證實(shí)必要條件。

規(guī)模合成

對(duì) N-芐基保護(hù)的 α-氟哌啶 2c 進(jìn)行N-去保護(hù)時(shí)，得到了穩(wěn)定的 N-未保護(hù) α-氟哌啶 12·HCl，并實(shí)現(xiàn)克級(jí)規(guī)模化合成：

以廉價(jià)商用的丙酮酸甲酯為起始原料，經(jīng)三步經(jīng)典反應(yīng)得到氨基醇 2；經(jīng) mDAST 氟化得到 2c；通過酸性條件下的 N-芐基裂解，得到目標(biāo)產(chǎn)物 12·HCl，單次反應(yīng)可制備 20g 產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體，在空氣中可穩(wěn)定存在。

α-氟哌啶的廣泛應(yīng)用

α-氟哌啶12·HCl 參與了標(biāo)準(zhǔn)條件下胺常見的所有反應(yīng)、C-取代修飾和自由基修飾，包括磺酰胺合成（13）、酰胺合成（14）等。

耐受 sBuLi 等苛刻反應(yīng)條件，無任何脫氟化氫分解現(xiàn)象。

產(chǎn)物可穩(wěn)定存在，多數(shù)是白色結(jié)晶固體，可以在室溫下在空氣中儲(chǔ)存。

N-修飾：成功合成磺酰胺（13）、酰胺（14）、烷基化產(chǎn)物（15）、氨基甲酸酯（16）、脲（17）等；

C-修飾：得到氨基醇（20?HCl）、氨基酸（25/30/31）、氨基炔（24·HCl）、二胺（27）等衍生物；

自由基修飾：通過 Okada-Baran 中間體完成 Minisci 反應(yīng)、光化學(xué) Ni 催化 C(sp3)-C(sp2) 交叉偶聯(lián)、烯烴化反應(yīng)，得到 34-36 等衍生物。

理化性質(zhì)

堿性顯著降低，有效規(guī)避 HERG 毒性

胺類藥物的堿性氮原子是導(dǎo)致 HERG 心臟毒性的重要原因，而氟原子的引入可有效降低氮原子堿性。

N-烷基化與 N-酰基化衍生物理化性質(zhì)差異顯著

水溶性：N-烷基化衍生物水溶性顯著降低；N-酰基化衍生物無明顯規(guī)律；

脂溶性（logD）：α-氟原子的引入，使 N-烷基化衍生物脂溶性大幅提升，遠(yuǎn)超原哌啶化合物。

代謝穩(wěn)定性：α-氟原子的引入使 N-烷基化衍生物代謝極不穩(wěn)定；而 N-酰基化衍生物代謝穩(wěn)定甚至提升。

生物活性

天然產(chǎn)物胡椒堿具有顯著的乳腺癌抗癌活性，但水溶性較差（僅 40μM） ，對(duì)胡椒堿進(jìn)行了 α-氟化修飾，合成了雙環(huán)類似物 46 與 α-氟化衍生物 47，在保持生物活性的同時(shí)，大幅增加溶解度。

反應(yīng)機(jī)制

氨基醇 2 與 mDAST 反應(yīng)先生成經(jīng)典中間體 B，氟離子對(duì)中間體 B 進(jìn)行 SN2 親核取代生成產(chǎn)物 2a；中間體發(fā)生 “張力釋放” 型環(huán)擴(kuò)張反應(yīng)生成中間體 C；氟離子與中間體 C 反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物 α- 氟哌啶 “c”。

總結(jié)

1. 首次制備出穩(wěn)定的N-未保護(hù) α-氟胺，證實(shí)該類化合物是可合成、可修飾、高穩(wěn)定的全新化合物類別；
   

2. 該類化合物的氮原子堿性顯著降低，有效規(guī)避胺類藥物的 HERG 毒性，且N-酰基化衍生物的理化性質(zhì)更適配藥物研發(fā)需求；

3. α-氟胺母核可作為藥物分子的全新骨架，在保持生物活性的同時(shí)優(yōu)化理化性質(zhì)，用于藥物發(fā)現(xiàn)和先導(dǎo)化合物優(yōu)化。