登上Cell子刊封面：上海交大王鋒團隊等發現新型免疫代謝檢查點，提高T細胞干性及抗腫瘤持久性

編輯丨王多魚

排版丨水成文

過繼性 T 細胞療法（例如 CAR-T 和 TCR-T），在實體瘤治療中面臨著代謝耗竭和干性喪失的障礙，這導致了免疫治療效果難以持久。代謝重編程決定著 T 細胞的命運，但對這些通路進行精確的治療性調節，仍是一項未解決的挑戰。

2026 年 3 月 19 日，上海交通大學醫學院王鋒研究員、上海市胸科醫院李志剛主任醫師及上海中醫藥大學鐘林教授作為共同通訊作者（龐建峰、王增閣、楊翠霞、黃琳為論文共同第一作者）在 Cell 子刊Cell Chemical Biology上發表了題為：Law-NQO1 redox boosts the pentose phosphate pathway to confer stem-like properties and antitumor durability in effector CD8+ T cells 的研究論文，該論文還被選為當期封面論文。

該研究發現，鳳仙花來源的天然小分子指甲花醌（Lawsone）能夠劫持 T 細胞內的NQO1酶，通過誘導氧化還原循環（Redox cycling），精準驅動 T 細胞發生增強戊糖磷酸途徑（PPP）的代謝重編程。這一機制賦予了效應 CD8? T 細胞獨特的“干性”特征（Stem-like properties）及卓越的線粒體適應性，為突破過繼性 T 細胞療法（ACT）的耗竭瓶頸提供了極其簡便、高效的全新策略。

封面圖片靈感來自中國古代神話中混沌初開的“混元珠”——它分裂為兩個看似水火不容的兩極——靈珠（代表著冰與守護）和魔丸（代表著火與毀滅），描繪了由 Lawsone 在 Tpeec 細胞中所調控的代謝分叉機制。以 NQO1 酶為核心樞紐，Lawsone 宛如那顆原始的“混元珠”，在細胞內釋放出兩股截然不同的力量：一方面，它通過誘導線粒體產生大量活性氧（ROS），點燃了驅動免疫效應功能的“魔性”之火；另一方面，它又通過激活戊糖磷酸途徑（PPP）并促進 NADPH 的生成，孕育了維持細胞干性的“靈性”之冰。盡管這兩條代謝路徑在功能上表現為“冰與火”的對立，但它們實則同宗同源，源于同一個代謝核心。這兩種力量最終協同共生，極其深刻地揭示了“氧化還原重編程（Redox Reprogramming）”在精準調控細胞命運方面所蘊含的巨大潛能。

在這項最新研究中，研究團隊通過小分子化合物篩選，意外發現來自鳳仙花的天然小分子指甲花醌（Lawsone），能顯著增強 CD8? T 細胞的抗腫瘤活性。通過化學蛋白質組學技術（DARTS）及基因編輯，研究團隊確立了 NQO1 酶是 Lawsone 的關鍵作用靶點。

有趣的是，Lawsone 并非抑制 NQO1 酶活性，而是作為其特異性底物引發氧化還原循環，導致 NADPH 的消耗與線粒體活性氧（mROS）的適度積累。

進一步的機制研究揭示了 Law-NQO1 信號軸對 T 細胞命運決定的精妙“雙相調控”（Biphasic regulation）模式：在起始階段，Law-NQO1 介導的循環放大戊糖磷酸途徑（PPP）活性并提升 mROS 水平，激活 AKT-FOXO1 信號軸，驅動 T 細胞向效應細胞分化，爆發出強大的殺傷力；而在 Lawsone 撤除后的持續階段，持續激活的 PPP 途徑重塑了葡萄糖代謝網絡，增加了核糖-5-磷酸（R5P）生成，顯著增強了細胞增殖能力。更重要的是，PPP 途徑回補生成的 NADPH 能夠阻斷 AKT-FOXO1 通路，從而賦予效應 T 細胞關鍵的“干性”特征。研究團隊將這種如同太極“混元”般兼具強效應功能與長效干性的特殊 T 細胞亞群命名為Tpeec（PPP-enhanced effector CD8? T cell）。

Law-NQO1 氧化還原軸通過增強 PPP 途徑賦予 CD8? T 細胞干性與持久抗腫瘤能力

該研究的核心發現：

• Lawsone 可作為 NQO1 底物，引發 CD8? T 細胞內的氧化還原循環；

• NQO1 驅動的氧化還原信號激活 AKT-FOXO1 軸以發揮效應功能；

• 增強的 PPP 活性賦予 T 細胞增殖能力和干性；

• Tpeec 展現出卓越的線粒體適應性和持久的抗腫瘤免疫力。

該策略具備極強的臨床轉化潛力，研究顯示，僅需在體外對腫瘤特異性 T 細胞進行簡便的Lawsone藥理學預處理，就能顯著提升其對腫瘤的殺傷效率和在體內的持久性，且未產生明顯的系統毒性。這一發現不僅揭示了NQO1作為免疫代謝檢查點的新功能，更提供了一種無需復雜基因改造、簡便且經濟的 T 細胞療法優化方案。

值得一提的是，Cell Chemical Biology期刊同期發表了來自腫瘤免疫代謝領域國際權威專家Julian J. Lum教授的評述文章：Oxidizing to optimize stemness and antitumor immunity。文章指出，王鋒團隊的這項研究探討了效應 CD8? T 細胞如何獲得干細胞樣持久性的問題。他們發現了一個由氧化還原驅動的代謝程序——NQO1 介導的 Lawsone 循環增強了戊糖磷酸途徑（PPP），重塑了線粒體功能，并將效應分化與持續的抗腫瘤免疫聯系起來。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(26)00033-4