張瀟予醫生：造血干細胞移植2025 ASH研究進展

近年來，造血干細胞移植作為血液系統疾病的核心治療手段，正經歷著從“標準化”向“個體化”深度轉型的關鍵階段。在這一進程中，預處理方案的精準化選擇、移植物抗宿主病的靶向防治、CAR-T等新型療法與移植的有機整合，以及移植后基于分子標志的精準監測與干預，共同勾勒出移植醫學發展的新圖景。中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）張瀟予醫生基于2025年美國血液學會年會（ASH）的前沿研究，系統梳理了上述領域的重磅進展，為理解造血干細胞移植的未來發展方向提供了重要視角。

預處理方案優化

在強化療效與降低毒性間尋求最佳平衡

預處理是造血干細胞移植的基石，其強度選擇直接關系到移植后復發風險、非復發死亡率及患者的長期生存。對于老年或不適合接受清髓性移植的患者而言，如何選擇最優的減低強度預處理方案，一直是臨床實踐中的核心問題。一項基于CIBMTR大型注冊數據庫的分析為此提供了重要的循證依據。該研究系統比較了五種以氟達拉濱為基礎的常用減低強度預處理方案在50歲以上急性髓系白血病/骨髓增生異常綜合征患者中的療效差異。中位隨訪60個月的數據顯示，氟達拉濱聯合美法侖100 mg/m2方案展現出顯著的長期生存優勢。進一步分析表明，這一優勢主要源于其顯著更低的復發率。盡管FM100方案在移植后早期的治療相關死亡率略高于其他方案，但這種差異在移植后6個月時已不再顯著。這一發現提示，FM100方案通過更強效的疾病控制能力，為老年患者帶來了凈生存獲益，從而確立了其在同類方案中的優勢地位。

然而，并非所有強化方案的探索都能轉化為生存收益。英國前瞻性隨機Ⅲ期COSI試驗探討了在氟達拉濱/白消安基礎上添加塞替派對AML/MDS患者預后的影響。結果顯示，無論是在清髓預處理還是減低強度預處理的背景下，添加塞替派雖然能夠降低原發病的復發風險，但由于增加了治療相關死亡率，并未能顯著提高患者的總生存率。值得注意的是，在微小殘留病灶陽性的亞組分析中，研究者觀察到一定程度的無病生存獲益。該研究提示，塞替派聯合白消安的預處理方案確實增強了對原發病的治療效果，但如何有效控制新方案帶來的組織相關毒性、降低治療相關死亡風險，將是進一步改善患者生存預后的關鍵所在。

預處理方案的精準化更進一步體現在基于藥代動力學的個體化用藥探索上。一項研究通過建立氟達拉濱的藥代動力學模型發現，達到特定目標血藥濃度暴露水平的患者，其移植后復發率顯著更低，無病生存率顯著更高。這一發現為未來實現基于藥代動力學參數的“劑量個體化”，而非傳統基于體重或體表面積的“標準化給藥”，以優化療效并減少毒性提供了科學方向。這意味著，通過精準調控藥物暴露水平，臨床醫生有望為每位患者量身定制最優的預處理方案，從而實現療效與毒性的最佳平衡。

移植物抗宿主病（GVHD）防治

新藥突破與細胞治療新策略

GVHD是影響移植成功與患者生活質量的主要障礙之一。2025 ASH在急性GVHD的一線治療和慢性GVHD的細胞治療方面均有重要突破。在急性GVHD方面，Ⅲ期雙盲隨機對照EQUATOR研究公布了其陽性結果。該研究評估了新型抗CD6單克隆抗體Itolizumab聯合糖皮質激素作為急性GVHD一線治療的療效與安全性。結果顯示，與安慰劑聯合激素相比，Itolizumab聯合治療組在第99天的完全緩解率和總緩解率顯著更高，且耐受性良好，未增加嚴重不良事件風險。這一研究為急性GVHD的初始治療提供了首個具有高級別循證醫學證據的靶向聯合方案，有望成為新的標準治療選擇。這一突破的意義在于，它突破了數十年來急性GVHD一線治療依賴大劑量激素的局限，為臨床提供了更為精準、高效的干預手段。

在慢性GVHD的治療領域，細胞治療展現出巨大潛力。一項首次人體試驗探索了同種異體CD6-CAR調節性T細胞療法的安全性與初步療效。調節性T細胞本身具有免疫抑制功能，通過嵌合抗原受體結構靶向CD6分子，而CD6在效應T細胞上高表達，這一設計能夠將調節性T細胞特異性導向GVHD的炎癥部位，實現局部免疫抑制而不影響全身免疫功能。早期數據顯示，該療法安全可行，且在部分難治性慢性GVHD患者中觀察到癥狀緩解的跡象。這些患者此前對多種傳統治療均無應答，而在接受CD6-CAR調節性T細胞治療后，口腔黏膜病變、皮膚硬化、干燥綜合征等癥狀得到明顯改善。這一突破性進展為慢性GVHD這一長期困擾臨床的難題帶來了全新的治療思路，也為細胞療法在自身免疫病和移植并發癥領域的應用開辟了新方向。

CAR-T與移植的序貫整合

攻克難治復發疾病的協同之道

CAR-T療法與造血干細胞移植如何最佳組合，以發揮協同作用，是目前血液學研究的熱點之一。真實世界研究數據為此提供了重要的實踐洞見。一項研究分析了在接受brexucabtagene autoleucel成功治療的復發/難治性費城染色體陰性B細胞急性淋巴細胞白血病患者中，聯合或不聯合異基因移植的長期結局。結果顯示，無論是在CAR-T治療前還是在CAR-T治療后進行移植，都能為患者帶來顯著的無復發生存獲益。這一發現支持了在CAR-T誘導深度緩解后，采用移植作為鞏固治療策略，以追求長期治愈的治療路徑，尤其適用于高復發風險患者。這種序貫整合策略的邏輯在于，CAR-T療法能夠快速清除大量腫瘤細胞，實現深度緩解，而后續的造血干細胞移植則能夠重建正常的造血與免疫系統，清除殘留的微小病灶，從而最大程度降低復發風險。

此外，CAR-T在更難治的T細胞腫瘤中也取得了里程碑式進展。一項針對30例復發/難治性中樞神經系統T淋巴細胞白血病/淋巴瘤的研究顯示，靶向CD7的CAR-T療法取得了100%的完全緩解率，且骨髓MRD陰性率高達91.7%。這一驚人療效突破了傳統療法及現有靶點CAR-T的瓶頸，為這類預后極差的疾病帶來了革命性希望。中樞神經系統T淋巴細胞白血病/淋巴瘤因其解剖位置特殊、腫瘤細胞侵襲性強、傳統化療藥物難以透過血腦屏障等原因，長期以來缺乏有效治療手段。而CD7 CAR-T療法通過其強大的靶向殺傷能力，不僅成功清除了中樞神經系統內的腫瘤細胞，還實現了骨髓的深度緩解，為這類患者開辟了全新的治療前景。這一突破性進展也進一步證明了CAR-T療法與移植整合策略的廣闊前景，為未來攻克更多難治復發性血液腫瘤提供了重要啟示。

移植后監測與維持

基于分子標志的精準干預

移植后的復發監測與早期干預是鞏固療效、實現長期生存的關鍵環節。研究表明，移植后早期通過高靈敏度檢測發現的微小FLT3-ITD突變克隆，是預測急性髓系白血病（AML）患者極高復發風險的強有力分子標志物。在一項納入數百例AML患者的研究中，移植后第30天外周血中檢測到FLT3-ITD突變的患者，其后續復發率顯著高于未檢測到的患者，且復發時間更早、預后更差。這一發現的重要意義在于，它不僅能夠提前識別高危復發患者，更重要的是為啟動針對性的維持治療提供了明確的決策依據。對于檢測到微小FLT3-ITD突變克隆的患者，臨床醫生可以及時啟用FLT3抑制劑進行維持治療，從而在疾病臨床復發前就進行干預，實現了從“等待復發”到“主動預防”的治療模式轉變。這一策略有望顯著改善高危AML患者的長期生存預后。

更前沿的探索已開始嘗試根據疾病獨特的生物學特征定制預處理方案。多項研究提示，基于細胞遺傳學或分子圖譜的“個體化預處理方案”可能是未來的發展方向。例如，對于具有特定基因突變的患者，可以在預處理方案中加入針對該突變通路的靶向藥物，以期在最大程度清除特定腫瘤克隆的同時，減少不必要的全身毒性。這種基于疾病生物學特征的個體化預處理策略，將傳統的“一刀切”模式轉變為真正意義上的“量體裁衣”，有望進一步提升移植療效、改善患者生活質量。

總結與展望

綜合2025 ASH所呈現的移植領域進展，可以清晰地勾勒出該領域發展的三大趨勢：精準化、靶向化與整合化。預處理方案的選擇不再一味追求強度，而是基于患者年齡、疾病特征和藥代動力學數據進行精細化權衡，力求在最大程度清除腫瘤細胞與最小化治療相關毒性之間找到最佳平衡點。GVHD的管理進入了靶向治療新時代，從急性GVHD的一線靶向聯合治療到慢性GVHD的細胞療法，干預手段更加精準有效，為改善患者生活質量和長期生存提供了新武器。以CAR-T為代表的創新免疫治療，正從替代療法轉變為與移植緊密協同的核心手段，通過序貫整合攻克既往難以治愈的疾病，為復發難治患者帶來新的希望。

張瀟予醫生指出，未來隨著精準醫療技術的深入應用，造血干細胞移植將進一步實現“千人千方案”。基于患者基因組學、腫瘤分子特征、藥代動力學參數等多維度信息的個體化治療決策，將成為臨床實踐的常態。與此同時，新型靶向藥物與細胞療法的不斷涌現，將為移植并發癥的防治提供更多選擇。可以預見，在精準化、靶向化、整合化三大趨勢的驅動下，造血干細胞移植將為更多血液腫瘤患者帶來長期生存與更高生活質量，真正實現從“可移植”到“治愈”的跨越。

專家簡介

中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）

張瀟予醫生

醫學博士

干細胞移植中心主治醫師