Cell：張二荃團隊等發(fā)現(xiàn),恢復(fù)生物鐘節(jié)律,能夠延緩衰老、延長壽命

衰老是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程，其特征是生理機能逐漸衰退和器官功能障礙，從而增加患病風(fēng)險，并最終導(dǎo)致死亡。遺傳和環(huán)境因素共同塑造衰老軌跡，衰老生物學(xué)的進步揭示了在模式生物中可減輕衰老某些方面并延長壽命的干預(yù)措施，包括熱量限制（CR）、衰老細胞清除藥物（senolytics）以及靶向特定通路的藥物（例如雷帕霉素、ROR 核受體調(diào)節(jié)劑和二甲雙胍）。值得注意的是，這些干預(yù)措施具有時間依賴性效應(yīng)，例如，按照晝夜節(jié)律安排的限制飲食能夠顯著延長壽命，這突顯了生物鐘（生物體內(nèi)在的、約 24 小時為周期的生理和行為節(jié)律調(diào)控系統(tǒng)）可作為延長健康壽命的一個有前景的切入點。

2026 年 3 月 4 日，北京師范大學(xué)/北京生命科學(xué)研究所張二荃、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院鞠大鵬、北京生命科學(xué)研究所王鳳超作為共同通訊作者（趙海焦、廖魅妹、霍然為論文共同第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Restoring circadian rhythms in the hypothalamic paraventricular nucleus reverses aging biomarkers and extends lifespan in male mice的研究論文。

該研究表明，按照晝夜節(jié)律相位優(yōu)化給藥的3′-脫氧腺苷（3dA，又名蟲草素）增強了下丘腦室旁核（PVN）神經(jīng)元的晝夜節(jié)律振幅，減輕了衰老生物標志物，并延長了小鼠壽命。3dA 能夠恢復(fù)生物鐘同步性以及包括皮質(zhì)酮在內(nèi)的激素節(jié)律，還能夠降低逆轉(zhuǎn)表觀遺傳年齡。該研究進一步證明，定時給予 3dA 后，PVN 的晝夜節(jié)律振幅顯著增強，而在 PVN 特異性敲除Ruvbl2則會消除 3dA 的益處。同樣，通過化學(xué)遺傳學(xué)激活 PVN 也能重現(xiàn) 3dA 的代謝和生理益處。

這些發(fā)現(xiàn)確定了 PVN 生物鐘是連接晝夜節(jié)律振幅與機體衰老的藥理學(xué)節(jié)點，表明了靶向 RUVBL2 依賴性晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄可增強網(wǎng)絡(luò)同步性，并表明了晝夜節(jié)律干預(yù)有望成為延緩衰老和延長健康壽命的候選治療方案。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 定時 3′-脫氧腺苷（3dA）治療可減輕小鼠的衰老特征；
• 定時 3dA 治療可恢復(fù)內(nèi)分泌節(jié)律性和外周晝夜節(jié)律程序；
• 室旁核（PVN）神經(jīng)元中的 RUVBL2 介導(dǎo)了 3dA 的抗衰老益處；
• 定時激活下丘腦 PVN 神經(jīng)元可重現(xiàn) 3dA 治療的抗衰老效果。

自古以來，長生不老就是人類的終極夢想之一。現(xiàn)代科學(xué)雖未找到“仙丹”，但對衰老機制的探索已駛?cè)肟燔嚨馈南拗茻崃俊⑶宄ダ霞毎绞褂美着撩顾亍⒍纂p胍等藥物，科學(xué)家們正在多角度破解衰老密碼。這項發(fā)表于Cell期刊的最新研究，將我們的目光引向了一個熟悉又神秘的身體系統(tǒng)——生物鐘，并指出了一個延緩衰老的全新潛在靶點。

生物鐘紊亂：不僅導(dǎo)致失眠，更是衰老的“加速器”

我們體內(nèi)都有一個無形的“時鐘”——生物鐘，它大約以 24 小時為周期，調(diào)控著我們睡眠、飲食、激素分泌乃至細胞修復(fù)等幾乎所有生理活動。生物鐘的核心位于大腦的視交叉上核（SCN），它像樂團指揮，協(xié)調(diào)著全身各處的節(jié)律。

然而，隨著年齡增長，這個精密的計時系統(tǒng)會逐漸“失靈”：晝夜節(jié)律振幅減弱（峰值不那么高，谷值不那么低了），各個組織器官之間的“合奏”變得雜亂。這種“生物鐘紊亂”不僅是失眠、乏力的原因，更被證實是驅(qū)動多種衰老相關(guān)疾病（例如代謝綜合征、神經(jīng)退行性疾病）的關(guān)鍵上游因素。

那么，反其道而行之——主動增強生物鐘節(jié)律，能否延緩衰老、延長壽命？

鎖定“指揮官”：下丘腦室旁核（PVN）

在這項最新研究中，研究團隊將目光投向了大腦中一個承上啟下的關(guān)鍵樞紐——下丘腦室旁核（PVN）。

PVN 雖不是生物鐘的最高級“總指揮”，但它是極其重要的“指令傳達與整合中心”。它接收來自視交叉上核（SCN）的多種信號，并通過調(diào)控壓力激素（皮質(zhì)酮）、甲狀腺激素、性激素等的分泌，直接指揮全身的代謝、應(yīng)激、免疫和水平衡。可以說，PVN 是連接大腦中樞生物鐘與全身生理功能的“關(guān)鍵指揮官”。研究團隊推測，增強 PVN 自身的生物鐘節(jié)律，或許能重整全身秩序，對抗衰老。

“時光藥劑”：3'-脫氧腺苷（蟲草素）

如何增強 PVN 節(jié)律呢？

研究團隊使用了一個名為3'-脫氧腺苷（3dA，又名蟲草素）的天然小分子。它是一種核苷類似物，前期研究發(fā)現(xiàn)它能有效增強細胞生物鐘振幅，且效果取決于給藥時間。

在老年小鼠身上，研究團隊進行了“定時給藥”：在一天中特定的時間點（對應(yīng)生物鐘的特定相位，例如 ZT11，對應(yīng)人類的早晨）給藥 3dA。結(jié)果令人振奮——

• 逆轉(zhuǎn)衰老指標：給藥后的老年小鼠，慢性炎癥、氧化應(yīng)激損傷、細胞衰老標記物顯著降低。
• 重塑節(jié)律：不僅活動、代謝的晝夜節(jié)律更強，連血清中皮質(zhì)酮、甲狀腺激素等關(guān)鍵激素的波動振幅也恢復(fù)了。
• 降低表觀遺傳年齡：通過對 DNA 甲基化模式的分析，發(fā)現(xiàn) 3dA 治療顯著逆轉(zhuǎn)了多個組織（肌肉、肺、肝）的表觀遺傳年齡。
• 延長健康壽命：定時給藥使老年雄性小鼠的中位壽命延長了約 12%，同時其葡萄糖耐受、肌肉力量、認知功能、心臟功能均得到改善。

揭示核心機制：RUVBL2 蛋白與神經(jīng)激活

該研究沒有止步于現(xiàn)象。研究團隊進一步深挖，揭示了 3dA 發(fā)揮作用的具體機制——

1、作用靶點：PVN 神經(jīng)元中的一種關(guān)鍵蛋白——RUVBL2。該蛋白是生物鐘復(fù)合體的重要組成部分。研究表明，特異性敲除 PVN 神經(jīng)元中的Ruvbl2基因，3dA 的所有抗衰老益處便會完全消失，揭示了 RUVBL2 是 3dA 起效所必要的。

2、關(guān)鍵區(qū)域：通過特異性破壞 PVN 神經(jīng)元，驗證了該腦區(qū)是 3dA 發(fā)揮全身系統(tǒng)性保護作用的必要區(qū)域。

3、模擬驗證：研究團隊不使用藥物，而是通過化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)直接定時激活 PVN 神經(jīng)元，成功模擬出了 3dA 治療帶來的幾乎所有益處：增強代謝節(jié)律、改善血糖、降低炎癥、逆轉(zhuǎn)表觀遺傳年齡。這些發(fā)現(xiàn)證明了增強 PVN 神經(jīng)元的節(jié)律活動本身，就足以對抗衰老，確立了其充分性。

意義與展望：為“時間療法”開辟新路

這項研究描繪了一條清晰的抗衰老通路：在正確的時間使用特定藥物→ 精準增強大腦 PVN 的生物鐘振幅 → 通過 RUVBL2 等蛋白調(diào)控下游基因表達 → 恢復(fù)全身節(jié)律與組織間同步 → 逆轉(zhuǎn)多重衰老標志，最終延長健康壽命。

該研究首次將 PVN 的生物鐘確立為可藥物干預(yù)的衰老調(diào)控關(guān)鍵節(jié)點，為開發(fā)靶向生物鐘的抗衰老療法提供了全新且強力的理論依據(jù)。未來，針對 RUVBL2 等靶點的藥物研發(fā)，以及根據(jù)個人生物鐘相位優(yōu)化的“時間療法”，或許將成為我們對抗年齡相關(guān)疾病、延長健康壽命的新武器。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00103-0