FSHW | 蝦青素DHA單酯增強小膠質細胞自噬而改善阿爾茨海默癥Aβ沉積和認知缺陷

本文系Food Science and Human Wellness原創編譯，歡迎分享，轉載請授權。

Introduction

脫阿爾茨海默癥（AD）是以β-淀粉樣蛋白（Aβ）異常沉積和進行性認知功能障礙為特征的神經退行性疾病。蝦青素（AST）作為天然類胡蘿卜素雖具有神經保護活性，但其游離形式（F-AST）存在氧化穩定性差等應用局限。研究團隊前期開發的多種脂肪酸酯化蝦青素中，二十二碳六烯酸酯化蝦青素（AST-DHA）改善AD小鼠模型早期病癥，但其減少Aβ沉積的具體機制尚未闡明。

自噬作為維持細胞內穩態的核心機制，通過清除Aβ等致病蛋白在AD早期病理中起關鍵作用。臨床與動物研究均證實AD病程伴隨自噬活性下降，且小膠質細胞自噬功能障礙會加劇病理進程。蝦青素是否基于調控AD模型神經元或小膠質細胞自噬而影響其神經功能仍不清楚。

基于此，中國海洋大學食品科學與工程學院薛長湖院士團隊的徐杰教授、王曉旭博士等通過AD細胞模型（SH-SY5YAPP/BV2）和APP/PS1轉基因小鼠模型，系統揭示了AST-DHA的作用機制。研究發現，AST-DHA膳食干預顯著減少了APP/PS1小鼠腦內Aβ斑塊沉積并改善認知功能，其核心機制在于增強小膠質細胞自噬功能，促進Aβ清除。該研究不僅揭示了AST-DHA通過調控神經免疫穩態改善AD病理的新機制，更為基于自噬調控的AD治療策略提供了理論依據，彰顯了蝦青素在神經退行性疾病干預中的應用潛力。

結果與討論

體外AD細胞實驗揭示AST-DHA增強小膠質細胞自噬機制并促進Aβ清除

在過表達APP的SH-SY5Y細胞（AD神經元模型）中，AST-DHA顯著降低Aβ????水平，并恢復自噬標志物LC3II/I和p62的表達；進一步，如原文圖4所示，在Aβ?????誘導的BV2小膠質細胞中發現其通過調節自噬晚期階段而增強自噬流，促進Aβ清除，減少了胞內及胞外Aβ????和纖維狀Aβ的積累，且自噬抑制劑Bafilomycin A1可阻斷此效應，證實其作用依賴于自噬通路。

圖4 AST-DHA對小膠質細胞自噬早期、晚期階段的調控作用

體內APP/PS1小鼠實驗驗證了AST-DHA通過增強腦內小膠質細胞自噬促進Aβ清除

APP/PS1轉基因小鼠膳食補充3 個月AST-DHA可恢復腦內小膠質細胞自噬，自噬標志物LC3II/I和p62水平降低，恢復其自噬功能；并通過三重免疫熒光分析Aβ/Iba1（小膠質細胞）/p62（自噬）的表達分布及共定位，如原文圖6顯示。AST-DHA降低小膠質細胞活化標記物Iba1的表達，并降低緩解了Aβ周圍的小膠質細胞活化以及自噬底物p62累積。表明AST-DHA通過調節APP/PS1小鼠小膠質自噬途徑促進Aβ清除。

圖6 膳食補充AST-DHA可增強APP/PS1小鼠腦內小膠質細胞自噬及Aβ清除

AST-DHA減輕APP/PS1轉基因小鼠腦Aβ沉積空間認知缺陷

最后通過免疫組織化學檢測及行為學測試（Morris水迷宮）顯示（原文圖7），AST-DHA減輕APP/PS1轉基因小鼠腦內海馬及皮質區Aβ沉積，并改善小鼠空間認知缺陷。且AST-DHA顯著提高小鼠的空間學習和記憶能力，效果優于F-AST，可能與其更高的生物利用度及DHA的協同作用有關。

圖7 AST-DHA治療可減輕APP/PS1小鼠的Aβ沉積并改善認知缺陷

Conclusion

本研究首次揭示AST-DHA通過恢復小膠質細胞自噬功能障礙，促進Aβ清除，從而改善AD病理和認知缺陷。其機制主要涉及調控自噬晚期階段（如自噬體-溶酶體融合）促進自噬流，而非抑制Aβ生成。AST-DHA相較于F-AST表現出更強的效果，為開發基于自噬調節的AD治療策略提供了新思路。

第一作者簡介

王曉旭，女，工學博士，現為中國海洋大學博士后，主要研究方向為水產品脂質營養、活性脂質調控自噬、神經及脂代謝作用機制。目前主持國家自然基金1 項、山東省自然科學基金1 項、中國博士后面上項目1 項，并參與國家重點研究計劃等項目，在國內外期刊公開發表學術論文30余篇，其中以第一作者或通信作者發表SCI收錄論文18 篇，授權國家發明專利2 件。

通信作者簡介

徐杰，女，教授、博士生導師。中國海洋大學食品科學與工程學院，食品科學與人類健康實驗室薛長湖院士科研團隊骨干成員。國家衛健委健康科普專家庫成員、“全國高校黃大年式教學團隊”成員、湖州市重點實驗室學委會主任、青島市康養學會特聘副會長、青島市營養學會常務理事、青島市分析測試學會理事。主要研究方向為水產品脂質化學與營養。發表學術論文200余篇，其中以第一作者或通信作者發表SCI收錄論文100余篇；參編學術著作4 部；獲授權國家發明專利40余件；榮獲山東省科學技術進步一等獎、山東省海洋科技創新一等獎、中國分析測試協會科學技術CAIA一等獎、長城食品安全科學技術特等獎等；主持國家及省部級課題10余項。

Docosahexaenoic acid-acylated astaxanthin monoester enhances microglial autophagy for ameliorating amyloid-β load and cognitive deficits in models of Alzheimer’s disease

Xiaoxu Wanga, Bo Dongb, Yu Songa,*, Zhigao Wanga, Yuming Wanga, Jie Xua,*, Changhu Xuea,c

a State Key Laboratory of Marine Food Processing & Safety Control, College of Food Science and Engineering, Ocean University of China, Qingdao 266404, China

b College of Marine Life Sciences, Ocean University of China, Qingdao 266003, China

c Qingdao National Laboratory for Marine Science and Technology, Qingdao 266235, China

*Corresponding author.

Abstract

Autophagy directly regulates the amyloid beta-peptide (Aβ) clearance, and its dysfunction occurs in the early pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD). We previously reported that docosahexaenoic acid-acylated astaxanthin monoester (AST-DHA) showed neuroprotection against AD pathology. However, its in-depth mechanism and autophagic responses in AD brains are poorly understood. Herein, SH-SY5Y cells overexpressing the Swedish mutation (K595N/M596L) of APP gene were established to preliminarily evaluate the actions of AST-DHA on reducing Aβ1-42 levels and regulating autophagy. In microglial BV2 cells, AST-DHA and free astaxanthin (F-AST) recovered p62 and LC3Ⅱ/Ⅰ levels, and restored autophagy flux by rescuing the late phase of microglial autophagy. Notably, autophagic inhibitor bafilomycin A1 blunted the abilities of AST-DHA to reduce Aβ1-42 and fibral Aβ, suggesting that AST-DHA probably promoted Aβ clearance in a microglial autophagy-dependent manner. Further studies in APP/PS1 mice verified that dietary AST-DHA and F-AST promoted Aβ phagocytosis via microglial autophagy. Significant decreases of Iba1 and p62 were observed around Aβ plaque in the hippocampus and cortex using triple fluorescence staining. Furthermore, AST-DHA exhibited superior performance over F-AST in restoring autophagic dysfunction, ameliorating Aβ burden and cognitive deficit. Our findings suggest a possible mechanism of AST-DHA in improving AD by which it restores microglial autophagy to facilitate cerebral Aβ clearance. It supports the future application of AST-DHA as an autophagic regulator in maintaining brain function.

Reference:

WANG X X, DONG B, SONG Y, et al. Docosahexaenoic acid-acylated astaxanthin monoester enhances microglial autophagy for ameliorating amyloid-β load and cognitive deficits in models of Alzheimer’s disease[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(6): 9250145. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250145.

文章編譯內容由作者提供

編輯：王佳紅；責任編輯：孫勇

封面圖片：圖蟲創意

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