促進鐵死亡！浙江大學/耶魯大學合作發文：一種重要的抗腫瘤機制

3月10日，浙江大學/耶魯大學研究團隊合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“AGPAT3 reshapes tumor cell vulnerability to IFNγ-mediated ferroptosis and enhances immunotherapy efficacy through lipid remodeling”，本研究中，研究人員通過模型成功預測了免疫檢查點抑制劑（ICI）的反應，確定了 IFN-γ 是增強腫瘤細胞鐵死亡敏感性的關鍵因素。IFN-γ 處理會激活轉錄因子 IRF1，進而上調 AGPAT3 的表達，推動脂質重塑并積累多不飽和醚磷脂。這種脂質重塑顯著增加了腫瘤細胞對鐵死亡的敏感性，并增強了 ICI 的療效。

多組學數據與機器學習：解鎖免疫檢查點抑制劑精準治療新潛力

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免疫檢查點抑制劑（ICIs）已逐漸成為一線治療策略，在新輔助治療和晚期治療中顯著延長了患者的生存期。然而，大多數患者在治療過程中會出現原發性或獲得性耐藥，從而限制了其治療效果。為了實現 ICIs 的精準治療并提高治療效果，預測模型已作為廣泛采用且有效的手段出現。近期研究利用組學數據和機器學習方法來識別新的生物標志物和免疫細胞標志物，從而有效預測患者對 ICIs 治療的反應。此外，機器學習還被用于預測腫瘤淋巴結轉移和揭示腫瘤異質性。這些進展凸顯了將多組學數據與機器學習模型相結合以探索 ICIs 反應機制和改善精準治療的潛力。

腫瘤 AGPAT3 影響 IFN-γ 聯合免疫檢查點抑制劑的療效

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為了確定 AGPAT3 在 IFN-γ 聯合免疫檢查點抑制劑（ICI）治療中的作用，研究人員使用小鼠黑色素瘤和肺癌模型進行了體內實驗。在肺癌和黑色素瘤模型中，單獨使用抗 PD-1 治療與對照組相比顯著縮小了腫瘤大小，而單獨使用 IFN-γ 則沒有明顯的抗腫瘤效果。然而，當與抗 PD-1 治療聯合使用時，IFN-γ 治療具有顯著的腫瘤抑制作用。但當敲低 Agpat3 時，這種增強作用并未觀察到。對腫瘤浸潤免疫細胞的流式細胞術分析顯示，IFN-γ 與抗 PD-1 聯合使用顯著增加了 CD8+ IFN-γ+ T 細胞的比例，并減少了 CD8+ TIM3+ T 細胞的數量。這些結果表明，IFN-γ 增強了免疫激活，從而改善了治療效果。此外，我們還對比了巨噬細胞的變化。與 C1 組相比，C4 和 C5 組的 M1 巨噬細胞數量顯著增多，而所有巨噬細胞群體中的 M2 巨噬細胞數量則減少。與單獨使用 IFN-γ 或抗 PD-1 抗體治療相比，IFN-γ 與抗 PD-1 抗體的聯合治療在耗盡 M2 細胞群方面表現出協同效應。因此，C4 組的 M1/M2 比值最高。然而，在 sh-Agpat3 組（C3）中未觀察到這些變化，這表明 IFN-γ 通過 Agpat3 介導的途徑增強抗腫瘤免疫反應和免疫檢查點抑制劑（ICI）的療效。因此，只要存在 AGPAT3，IFN-γ 和 PD-1 阻斷可能通過將巨噬細胞極化向 M1 表型轉變并促進 T 細胞介導的抗腫瘤活性，從而協同重塑腫瘤浸潤免疫微環境（TIME）。研究表明觀察到的聯合治療的抗腫瘤效果不受單一給藥順序的限制。

腫瘤 AGPAT3 影響免疫檢查點抑制劑的療效

結論

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綜上，研究人員基于鐵死亡相關基因開發了一種機器學習模型來預測免疫檢查點抑制劑（ICI）的療效，并揭示了 IFN-γ 增強鐵死亡敏感性并提高免疫治療效果的重要機制。靶向 AGPAT3 可能成為增強鐵死亡驅動的免疫治療以應對侵襲性腫瘤的一種新的治療策略。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/3/e013305-35

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