Grignard反應（格氏反應）

格氏試劑是有機合成中應用最為廣泛的試劑之一，它是1901年由法國化學家格林尼亞(Victor Grignard)發現的，他因此而獲得1912年諾貝爾化學獎。鹵代物在無水乙醚或四氫呋喃中和金屬鎂作用生成烷基鹵化鎂RMgX，這種有機鎂化合物被稱作格氏試劑(Grignard Reagent)。格氏試劑作為親核試劑可以與醛、酮、羧酸等化合物發生加成反應，這類反應被稱作格氏反應(Grignard Reaction)。格氏試劑一經發現，此反應就成為非常重要的C-C鍵形成的方法。

反應特點：一、格氏試劑主要通過烷基、芳基、或烯基鹵代烷烴和鎂金屬在非質子親核溶劑（乙醚或THF）中制備得到；二、格氏試劑通常熱穩定，但是對空氣和水敏感，與質子性基團不兼容（如，醇，硫醇，酚，羧酸，1°, 2° 胺，端基炔）；三、C-Mg鍵高度極化，C原子帶部分負電荷，因此格氏試劑是非常優秀的碳親核試劑（制備格氏試劑的鹵代烴碳帶有部分正電荷，制備格氏試劑的過程中極性反轉）；四、與格氏試劑反應的底物一般含有碳-雜原子多鍵，因此碳上帶有部分正電荷，與親核的格氏試劑反應很容易進行；五、與一個當量的格氏反應后，醛可以得到仲醇（甲醛得到伯醇），酮得到叔醇，腈得到酮，二氧化碳得到羧酸；六、羧酸類衍生物和兩個當量格氏試劑反應：酯和酰氯轉化為叔醇；七、由于羰基的兩面都發生加成，前手性醛和酮與非手性格氏試劑反應后得到的是相應醇的外消旋混合物。八、手性底物會生成非對映體混合物，如Felkin-Anh模型或螯合控制模型【】所預測的那樣，會形成一個主要的非對映體。九、鹵代烷烴可以和格氏試劑發生得到烷烴，和環氧化物可以在取代基較少的一側進行S N 2反應。

格氏試劑生成的活性順序：當鹵素相同時： 烯丙基鹵代烴>叔鹵代烷>仲鹵代烷>伯鹵代烷>鹵代芳烴（ R·自由基越穩定則越易形成，反應越容易進行 ）。 當烷基相同時 R-I > R-Br > R-Cl。 由于碘代烷最貴，而氯代烷的反應性最差，所以，實驗室中常采用反應性居中的溴代烷來合成格氏試劑。格氏試劑非常活潑，可以和空氣中的氧、水、二氧化碳發生反應。因此，在制備時，除保持試劑的干燥外，還應隔絕空氣。格氏試劑是有機合成中非常重要的試劑之一。制得的格氏試劑不需分離即可直接用于有機合成。

試劑的制備：在乙醚中，直接用鎂屑（盡量不要用鎂粉，因為反應太劇烈，另外鎂粉表面容易形成氧化膜）跟鹵代烷反應。 活潑鹵代烷可直接加熱引發，不太活潑的鹵代烷可加入少量碘或者1,2-二溴乙烷來引發。 如果反應液呈現混濁狀并且溫度上升，表明反應已經開始。 如果沒有產生上述現象，則需要繼續加入一點引發劑，可稍稍加熱，溫度不能過高。 反應開始后，應該停止加熱，因為這個反應為放熱反應。 引發后溫度會較高，容易發生偶聯（ ），應降低溫度。

通常情況下，當鹵代化合物不太活潑時，也可以用活性較高的格式試劑通過交換來制備。

在格氏試劑制備的過程中，無水是最重要的反應條件，否則會使生成的格氏試劑水解而失活，所以要用無水溶劑，反應體系應該用惰性氣體保護。鎂的使用也要注意。一般采用純Mg條或者鎂屑以減少副反應的發生，純度低的Mg會降低格氏試劑的產率長期放置的鎂條要先用稀鹽酸除去表面的氧化膜，然后依次用乙醇與乙醚洗滌后干燥，用量一般為過量5%-10%。格氏試劑也可以與氧氣、CO2反應,所以也應該避免。

格氏反應中常見的副反應：一、制備格氏試劑時，生成的試劑會和鹵代物進行進行偶聯（減慢滴加鹵代物的速度，控制溫度不要太高）；二、格氏反應中無水無氧條件不嚴格時，會和水反應生成烷烴，和氧氣反應生成烷氧化物；三、羰基化合物含有α-H時，底物會進行烯醇化；四、含有β-H的格氏試劑和位阻較大的羰基化合物進行反應時，有可能發生分子間的氫轉移，將羰基化合物還原。

反應機理

在反應液中格氏試劑不只是以RMgX的形式單獨存在，而是R：Mg，MgX ，(RMgx)n等多種物質的混合物，各物質在溶液中存在動態平衡。通常情況下，大部分的格氏試劑在溶劑中以四面體和三角雙錐分子結的形式存在。

格氏試劑的制備機理是通過單電子轉移（SET）過程實現的，反應是在鎂金屬表面實現的。格氏試劑和羰基化合物的反應，可能是通過兩種機理實現：協同反應機理和自由基單電子轉移機理。低電子親核力的底物和格氏試劑反應是通常是經過環狀過渡態進行協同反應機理進行。空間位阻較大的底物和大位阻格氏試劑（CMg鍵較弱）更傾向于進行自由基機理，格氏試劑向底物進行電子轉移引發反應。

近期，挪威奧斯陸大學的Odile Eisenstein教授和Michele Cascella教授合作，使用量子化學計算和從頭算的分子動力學模擬研究了四氫呋喃中的甲基格氏試劑（CH3MgCl）與乙醛和芴酮的加成反應。發現溶劑THF也作為底物參與了反應，對于反應的進行起到至關重要的作用【 J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 2984–2994】。

圖3. 化合物Bgem的偕位反應過程。 鎂為淡紫色，氧為紅色，碳為灰色，氫為白色。

格氏試劑的純溶液中無法形成烷基自由基。當格氏試劑與底物配合后，其解離能降低，降低的程度受到底物結構的影響。還原電位越低的底物，解離能越低。具有較低π*（CO）軌道的底物在與Mg中心配位時，可以穩定Mg-CH3鍵發生均裂所產生的自由基。同時，該種底物的取代基通常較為龐大，不利于親核反應途徑。穩定自由基的電子效應與阻礙親核加成的空間效應相結合，解釋了僅在還原電位低的底物（如芴酮）存在下才能檢測到自由基機理的原因。

常見反應

碳碳鍵形成的反應

無機物參與的反應

圖片來源https://cheminfographic.wordpress.com/2017/08/27/22-grignard-reaction-1900/

【 J. Org. Chem.2002, 67, 4337-4345】

【 J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 2404-2419】

【 J. Org. Chem.1998, 63, 9434-9439】

【 J. Am. Chem. Soc.1996, 118, 10412-10422】

Hoch–Campbell aziridine synthesis

【 Heterocycles1978, 11, 235-242】

【 Tetrahedron Lett.2008, 50, 66-67】

【 Synlett2008, 405-409】

【 Org. Lett.2013, 15, 286-289】

參考資料

一、 Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, LászlóKürti and Barbara Czakó, Grignard reaction , page 188-189。

二、 Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Grignard reaction，page 291-292。

三、https://cheminfographic.wordpress.com/