七步殺瘤，藥物開發(fā)的連環(huán)局！

經(jīng)常會有這樣的腫瘤管線：

候選分子親和力明明不錯，體外實驗殺傷效果幾乎完美，小鼠模型里也能看到漂亮的腫瘤抑制曲線，一切看起來都順理成章、邏輯閉環(huán)。

但一到臨床就拉了坨大的！

為什么那么多說得通的產(chǎn)品，最后總是不對勁？

古有曹植七步成詩，今有腫瘤微環(huán)境七步殺瘤！萬變不離其宗，腫瘤免疫的第一性原理，要搞透！

01.

抗腫瘤的7個步驟

抗腫瘤免疫不是一蹴而就的行為，按照免疫學(xué)的邏輯可分為 7 個精密的閉環(huán)步驟：

1、腫瘤抗原的釋放

2、DC攝取與遞呈腫瘤抗原

3、淋巴結(jié)內(nèi)啟動和激活 T 細胞

4、T 細胞向腫瘤遷移

5、T 細胞浸潤腫瘤組織

6、T 細胞識別腫瘤細胞

7、T 細胞殺傷腫瘤細胞。

在這個循環(huán)中，每一步都可以常見的抗腫瘤藥物開發(fā)靶點，任何一個環(huán)節(jié)的受阻，都會成為整個系統(tǒng)癱瘓的限速步驟。

而藥物臨床前模型的最大欺騙性在于，它往往預(yù)先屏蔽了人體真實腫瘤中復(fù)雜的限速步驟！控制了其它變量，只考慮單靶點的影響！

下面就舉兩個一正一反的例子，和大家分享一下：如何用“殺腫瘤七步法則”來理解腫瘤藥物開發(fā)背后的第一性原理。

02.

ADC + IO 首尾呼應(yīng)的破局

臨床上火熱的 ADC 聯(lián)合 PD-1/PD-L1 單抗療法不僅是商業(yè)上的強強聯(lián)合，更是基于腫瘤免疫循環(huán)的互補。

IO 藥物如 PD-1在很多患者中單藥無效（響應(yīng)率僅 20-30%），很大一部分原因是患者體內(nèi)腫瘤微環(huán)境缺乏抗原釋放，或DC細胞未接收到足夠成熟信號，導(dǎo)致免疫循環(huán)在第1步抗原釋放或第2步抗原遞呈就停擺。

沒有前端T細胞的激活和啟動，后端的PD-1抑制解除就成了無源之水。

ADC的加入，補足了這一限速步驟。ADC攜帶細胞毒性小分子進入腫瘤，引發(fā)靶向性腫瘤細胞死亡， 觸發(fā)第 1 步抗原釋放。

僅釋放抗原是不夠的。DCs需要激活信號的刺激，否則它們會引導(dǎo)免疫耐受而非免疫激活。ADC造成的 免疫原性細胞死亡 ，釋放出大量的損傷相關(guān)分子模式，這正是喚醒腫瘤微環(huán)境中DCs的強烈信號。

當(dāng)ADC打通前端步驟，源源不斷的特異性 T 細胞被輸送到腫瘤微環(huán)境。此時，早已等候在此的 PD-1 單抗立馬發(fā)揮解除 T 細胞耗竭抑制的功能。

這就是 ADC+IO 聯(lián)用的第一性原理。

03.

TCE折戟實體瘤，問題出在哪里？

基于 CD3 的TCE和 CAR-T 療法風(fēng)靡一時。設(shè)計邏輯極具誘惑力，一端結(jié)合腫瘤抗原，一端結(jié)合 T 細胞，強行拉近距離引發(fā)殺傷。

機制看起來完美無缺，但臨床上在實體瘤中舉步維艱！

問題出現(xiàn)在 第5步：T細胞浸潤。

在血液瘤（CD19、BCMA）中， 因為血液系統(tǒng)四通八達，沒有物理屏障。TCE 和 CAR-T這套邏輯行得通，大殺四方。

然而，在實體瘤中，腫瘤周圍布滿了由癌癥相關(guān)成纖維細胞CAFs和致密細胞外基質(zhì)ECM構(gòu)成的物理屏障，同時伴隨著 TGF-β 等強效免疫抑制因子的釋放。

由于這些原因， T 細胞被死死限制在腫瘤實質(zhì)外的基質(zhì)中，“隔墻相望”卻無法接觸腫瘤細胞，那還殺個鬼！

04.

動態(tài)，而非孤立靜態(tài)評價

一份漂亮的臨床前數(shù)據(jù)，經(jīng)常讓人想入非非，但是早期臨床反手讓人陷入陷入迷茫！這是因為臨床前數(shù)據(jù)在用靜態(tài)的眼光看待動態(tài)的免疫系統(tǒng)。

所以，決定新藥成敗的標(biāo)準(zhǔn)，必須弄清楚自己的藥物作用在這七步中的哪一步，它的上下游步驟是否是通的！

如果用 4-1BB 激動劑去治療缺乏 DC 細胞的患者，注定失敗；如果用 CD3 雙抗去治療致密基質(zhì)包裹的免疫排斥型患者，也注定走不遠。

所以如果不匹配，需要什么樣的聯(lián)用伙伴？如，將破除TGF-β屏障的靶點藥物，與CAR-T或雙抗聯(lián)用，打通物理浸潤限速。

新一代腫瘤免疫藥物的成功，不僅需要精妙的分子設(shè)計，更需要一種系統(tǒng)工程的視角，精準(zhǔn)識別患者當(dāng)前腫瘤-免疫循環(huán)中的致命瓶頸，并用最銳利的武器，將其擊穿。

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