Burke硼酸試劑

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硼酸N-甲基亞胺基二醋酸（MIDA）酯是一種能在各種化學條件下穩定存在的硼酸保護基, 此試劑由伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校Martin D. Burke教授在2007年首先報道，此試劑被稱為Burke硼酸試劑。該試劑將硼酸的sp2雜化變為sp3雜化降低了其反應活性。

【 J. Am. Chem. Soc. 2007 , 129, 6716–6717】

鹵代Burke硼酸試劑可以先進行偶聯反應，而后脫保護進行后續的偶聯反應，而且可以多次迭代，因此該試劑在迭代交叉偶聯反應制備復雜分子中應用很廣。 Burke硼酸試劑可以用稀釋的堿性水溶液（NaOH o或NaHCO3）脫保護。 Burke硼酸試劑是很好的單體類晶體，粉末狀固體，在空氣中可以長期保存，柱層析穩定易于純化。

Burke硼酸試劑可以和其他很多合成試劑以及各種反應條件兼容，能夠由簡單的有機硼化物原料合成各種復雜的硼酸。也可以作為穩定的交叉偶聯的原料，在堿性水溶液條件下，可以水解放出相應的硼酸直接參與反應。

2015年，Martin D. Burke教授課題組將 Burke硼酸試劑迭代偶聯應用于 自動化合成技術 ， 實現了大量不同類型小分子的自動化合成， 并登上Science 封面，【Science, 2015, 347, 1221-1226】。這種技術的核心是MIDA硼酸酯輔助的迭代偶聯反應，一個又一個的分子砌塊依次反應和連接，整個合成過程就像是把樂高積木拼在一起，大大的簡化了很多復雜的合成步驟，讓自動化成為可能。

上述方法主要用于實現 Cs p 2 -Cs p 2 偶聯， 近期，Martin D. Burke教授團隊開發出了 Cs p 3 -C鍵的自動化迭代構建方法。 他們通過超共軛和空間位阻調節，開發了一種新型的四甲基N-甲基亞胺基二乙酸（TIDA）硼酸酯，高效地實現了Csp3-C鍵的自動化迭代構建。TIDA硼酸酯的穩定性有了明顯改善，緩解了TIDA硼酸酯的水解問題；而羰基π-面的互補空間屏蔽則降低了TIDA硼酸酯與親核試劑的反應性。此試劑可以順利的應用于自動化合成。相關成果發表在Nature 上。【 Nature volume 604, pages92–97 (2022) 】

試劑的制備

現在很多Burke硼酸試劑可以很容易買到。

【J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 6716–6717；J. Am. Chem. Soc.2008, 130, 466–468； Org. Synth.2009, 86, 344–359；Tetrahedron2009, 65, 3130–3138.】

TIDA配體可以千克級規模制備，而TIDA硼酸酯則是在條件下由硼酸制備或通過TIDA脫水成酸酐而制備。代表性的TIDA硼酸酯對硅膠具有可調節的親和力，即在Et2O中的洗脫率很低，在THF中則可以快速洗脫，便于分離純化。【Nature volume 604, pages92–97 (2022)】

反應實例

端基鹵代的硼保護的Burke硼酸試劑可以進行各種常見的偶聯反應。

【 J. Am. Chem. Soc.2008, 130, 466–468】

鹵代Burke硼酸試劑可以通過迭代交叉偶聯反應制備各種小分子的天然產物及其類似物。

【J. Am. Chem. Soc.2010,132, 6941–6943；Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2012, 109, 2234–2239】

Burke硼酸試劑與各種合成試劑兼容，如酸，非水性堿，氧化劑，還原劑，親電試劑和弱親核試劑等。此試劑可以經過多步合成步驟還保持穩定，從而由簡單的含硼原料制備復雜的有機硼試劑成為可能。

【J. Am. Chem. Soc.2008, 130, 14084–14085.】

Burke硼酸試劑可以作為不穩定硼酸的替代試劑直接參與交叉偶聯反應，在含水混合溶劑中緩慢釋放硼酸直接進行偶聯。

【 J. Am. Chem. Soc. 2009 , 131, 6961–6963； Angew. Chem. Int. Ed. 2012 , 51, 2667– 2672 】

Martin D. Burke教授生于1977年，1998年于約翰·霍普金斯大學獲得化學學士學位，當他第一次接觸到有機化學實驗時，便被其散發的魅力所深深吸引。隨后，他前往哈佛大學從事有機合成方面的研究，于2003年獲得化學博士學位，與此同時，Martin D. Burke還在哈佛大學醫學院接受醫學博士的訓練，并于2005年獲得醫學博士學位，當年就進入伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校開展獨立研究。【】

參考資料

一、J.J. Li, Name Reactions: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications, Burke boronates，page 97-99.

二、Synthesis of many different types of organic small molecules using one automated process；Junqi Li et al. Science 347, 1221 (2015); DOI: 10.1126/science.aaa5414

三、Blair, D.J., Chitti, S., Trobe, M. et al. Automated iterative Csp3–C bond formation. Nature 604, 92–97 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04491-w.