復旦大學最新Cell：魯伯塤團隊開發靶向蛋白降解新技術ERADEC，“劫持”內質網降解，高效靶向降解跨膜蛋白

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

靶向蛋白降解（TPD）技術，例如蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC），能劫持細胞內的降解機制來選擇性降解目標蛋白，并為藥物研發提供了有前景的新途徑。然而，這些方法在降解大多數跨膜蛋白時面臨挑戰，跨膜蛋白大多無法被這些 TPD 策略所利用的降解機制觸及。

由于跨膜蛋白的重要性，科學家們已經建立了幾種針對它們的靶向蛋白降解（TPD）策略，例如溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）、共價工程納米抗體嵌合體（GlueTAC）和轉鐵蛋白受體靶向嵌合體（TransTAC）等，這為研究開辟了前所未有的機遇。然而，所有這些技術都依賴于內體-溶酶體（Endosome-Lysosome）途徑，因此會受到傾向于將跨膜靶點回收的循環內體（Recycling Endosome）的影響，從而降低其降解效率。此外，這些靶蛋白還不斷封裝有新合成蛋白質的細胞內囊泡進行補充。最后，大多數這些 TPD 策略都利用了像抗體這樣的生物大分子，而小分子化合物可能具有若干優勢，例如更容易遞送、成本更低、應用途徑多樣、保質期長且通常無免疫原性。因此，建立能夠有效降解跨膜蛋白的小分子 TPD 技術備受期待。

2026 年 3 月 19 日，復旦大學魯伯塤團隊聯合海軍軍醫大學盛春泉團隊（宋海坤、王蔚、梅婷芳、鄭惠文為論文共同第一作者）在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Hijacking ER-associated degradation (ERAD) for targeted degradation of transmembrane proteins 的研究論文。

該研究開發了一種“劫持”內質網相關降解（ER-associated degradation，ERAD）的新型靶向蛋白降解（TPD）技術——ERADEC（ERAD-engaging Chimera），利用同時結合目標蛋白與內質網 E3 泛素化連接酶（ER-E3）的雙功能小分子，促進目標蛋白的泛素化和降解。

靶向蛋白降解（TPD）技術，為藥物研發提供了巨大機遇，但降解跨膜蛋白靶點，仍具挑戰性。

由于跨膜蛋白通常在內質網（ER）膜上折疊，研究團隊推測，利用內質網相關降解（ER-associated degradation，ERAD）機制或許能夠實現對跨膜蛋白的有效降解。該機制負責識別那些由于折疊異常或質量不合格的送往內質網的蛋白，并將其進一步送往蛋白酶體進行清除。

在這項最新研究中，研究團隊建立了一種劫持內質網相關降解（ERAD）的靶向蛋白降解（TPD）技術，并將其命名為ERADEC（ERAD-engaging Chimera）。

研究團隊此前在研究亨廷頓病致病蛋白mHTT的降解小分子時發現，小分子化合物地奈德（desonide）能夠與內質網 E3 泛素連接酶SYVN1結合，促進其泛素化及進一步的降解。因此，研究團隊提出，使用地奈德作為結合 SYVN1 的接頭化合物，通過化學連接子連接能夠結合目標蛋白的配體，從而構建出ERADEC，以誘導目標蛋白的泛素化和降解。

研究團隊對PD-L1蛋白進行了驗證，通過將地奈德與已知的 PD-L1 配體相連接，研究團隊設計了靶向 PD-L1 的 ERADEC，并觀察到其以 SYVN1 和 ERAD 依賴的方式高效降解了 PD-L1。

從功能上來說，在人免疫細胞重構的小鼠腫瘤模型中，這些 ERADEC 表現出比臨床廣泛使用的 PD-L1 抗體更強的腫瘤抑制效果和降低 PD-L1 的效果。

此外，ERADEC 的概念也可擴展到其他膜蛋白，研究團隊成功實現了對其他跨膜蛋白的 ERAD 依賴性降解，因此，ERADEC 有望發展成為一種通用的跨膜蛋白降解平臺技術，能夠選擇性、高效降解跨膜蛋白。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00105-4