KRAS G12C 共價(jià)抑制劑：肺癌靶向藥的關(guān)鍵分子砌塊哌嗪立體異構(gòu)體工藝新進(jìn)展

前言

通過(guò)對(duì)不需要的哌嗪立體異構(gòu)體進(jìn)行二聚化和再循環(huán)，可以更持久、簡(jiǎn)潔和高產(chǎn)地合成手性Adagrasib的結(jié)構(gòu)單元。因此，非選擇性鍵的形成類(lèi)似于正式的對(duì)映選擇性氮雜Michael反應(yīng)。這一策略縮短了研發(fā)時(shí)間，省去了氰化鈉的處理，取消了兩個(gè)化學(xué)鍵形成操作，并將工藝質(zhì)量強(qiáng)度降低了近 3 倍。總產(chǎn)率從 34% 提高到 74%。

哌嗪立體異構(gòu)體的工藝合成

Adagrasib 是美國(guó)食品及藥物管理局批準(zhǔn)的 KRASG12C 抑制劑。最近披露了其商業(yè)化（1）和第二代（10）生產(chǎn)路線。哌嗪結(jié)構(gòu)單元的需求量達(dá)到了公噸級(jí)別，而在這兩種情況下，獲得該片段都具有一定的難度。

• 第一代路線需要六個(gè)合成步驟才能得到羧基芐基（Cbz）保護(hù)的哌嗪，總產(chǎn)率為 20%。

• 第二代阿達(dá)格拉西卜路線需要游離二胺（(S)-2-哌嗪乙腈二鹽酸鹽，通過(guò)四個(gè)成鍵過(guò)程以較短的順序制得，總收率為 34%。

• 基于氰化鈉的危險(xiǎn)性、高廢物產(chǎn)生量和低產(chǎn)量等限制，本文介紹一條不需要氰化物的新路線。

在第一代合成過(guò)程中，阿達(dá)格拉西卜中間體的二聚體化為改進(jìn)哌嗪合成提供可能。

• 通過(guò)Michael加成法構(gòu)建哌嗪核心，設(shè)計(jì)出一條無(wú)需氰化鈉處理的哌嗪合成路線。

• 首先，羥基丁腈與甲磺酰氯在 5 體積的二氯甲烷中反應(yīng)，以活化醇。

• 由于間甲基化的底物在胺堿存在下容易快速消除，從而形成 E/Z 異構(gòu)體混合物的丙烯腈，因此會(huì)刪除構(gòu)型不正確的立體中心。

• Michael受體是形成哌嗪的活性物質(zhì)，因此得到的哌嗪是外消旋混合物。胺的親核攻擊首先發(fā)生在烯烴親電體上，隨后氯發(fā)生位移以關(guān)閉環(huán)。

• 該反應(yīng)的測(cè)定產(chǎn)率（AY）和相應(yīng)的分離產(chǎn)率（IY）都非常高。純度極高。

• 根據(jù)與相關(guān)分子的結(jié)構(gòu)相似性，(S)-Mandelic acid被確定為光學(xué)分辨的候選分子，且應(yīng)用成功。

• 哌嗪的對(duì)映體純度和回收率都很高，但該工藝仍存在不足之處。由于鍵的形成缺乏立體選擇性，母液中損失了 50% 的 (R) 異構(gòu)體。

• 為了將(R)-異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為(S)-異構(gòu)體并實(shí)現(xiàn)理想的高產(chǎn)生產(chǎn)工藝，研究者對(duì)立體化學(xué)進(jìn)行探索，離去基團(tuán)是一個(gè)二烷基胺，因此可以預(yù)期在更苛刻的條件下會(huì)發(fā)生縮合反應(yīng)。

• 濃縮富含 (R) - 異構(gòu)體的母液，通過(guò)觀察(R)-異構(gòu)體在不同溶劑中的微波外延。選擇既能加快表聚速率，又能擴(kuò)大溫度和壓力操作范圍乙二醇作溶劑。
  

• 通過(guò)連續(xù)哌嗪合成、光學(xué)解析和母液外延反應(yīng)生產(chǎn)光學(xué)純哌嗪的生產(chǎn)流程圖。

• 在生產(chǎn)過(guò)程中循環(huán)使用不同批次的材料，創(chuàng)造出一種類(lèi)似于 "宏"-CIDT 的方案更有吸引力。

• 從表聚反應(yīng)中分離出的游離堿可以簡(jiǎn)單地添加到隨后的扁桃酸光學(xué)分辨批次中。

• 在 75 克的規(guī)模上進(jìn)行了幾次光學(xué)解析、母液表聚和游離基回收循環(huán)，以模擬大規(guī)模生產(chǎn)活動(dòng)。

• 生產(chǎn)出了扁桃酸鹽（～500 克），結(jié)果與預(yù)期基本吻合，在游離基回收率為 95% 時(shí)達(dá)到了預(yù)測(cè)產(chǎn)量。

• 第四次運(yùn)行后，產(chǎn)率達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)并超過(guò) 90%。該材料的光學(xué)純度超過(guò)了 (S) 異構(gòu)體的 99%。

• 這比典型的光學(xué)分辨率有了顯著提高，并消除了與處置不正確的立體異構(gòu)體有關(guān)的主要缺點(diǎn)。

與對(duì)映體不純的起始原料（(S)-環(huán)氧氯丙烷）相比，將這一改進(jìn)與哌嗪合成的改進(jìn)結(jié)合起來(lái)，就能得到更高效的 2?？偖a(chǎn)率提高了一倍多，達(dá)到 74%，PMI 從 276 降至 105。

參考文獻(xiàn)：

David R. Snead. et al. Stereochemical Editing via Coupled Epimerization and Optical Resolution to Sustainably Manufacture a Key Adagrasib Building Block. rg. Process Res. Dev. 2023, XXXX, XXX, XXX-XXX.

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