4-1BB，考驗藥物設(shè)計能力的靶點(diǎn)！

4-1BB（又稱CD137）是T細(xì)胞激活的關(guān)鍵共刺激分子之一，是一種腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族的I型跨膜糖蛋白，分子量約30 kDa。

其結(jié)構(gòu)包含三部分，胞外域富含半胱氨酸重復(fù)序列是與配體4-1BBL結(jié)合關(guān)鍵區(qū)域；跨膜域?qū)⑹荏w錨定在胞膜上；胞內(nèi)域無酶活性，但包含多個基序，特別是TRAF結(jié)合位點(diǎn)，是啟動下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的核心區(qū)域。

4-1BBL是4-1BB的唯一已知配體，也是一種I型跨膜蛋白，主要表達(dá)于活化抗原呈遞細(xì)胞，如DC、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞，及部分活化T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面。

4-1BBL常以同源三聚體形式存在，每個4-1BBL單體都能結(jié)合一個4-1BB分子，通過形成穩(wěn)定三聚體復(fù)合物，啟動胞內(nèi)信號。

當(dāng)4-1BBL三聚體與4-1BB受體結(jié)合時，誘導(dǎo)4-1BB受體在胞膜上發(fā)生聚集和寡聚化。

寡聚化的4-1BB胞內(nèi)域招募TRAF家族蛋白（TRAF1和TRAF2），啟動下游信號通路的激活，主要包含NF-κB 通路和JNK/p38 MAPK 通路。

01

靶向 4-1BB 的“血淚史”

鑒于4-1BB在免疫調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用，科學(xué)家開發(fā)4-1BB激動劑來提升抗腫瘤免疫力。

其中的代表藥物是Urelumab與Utomilumab。

Urelumab (BMS-663513)是全人源IgG4單抗，是4-1BB的完全激動劑，以高親和力結(jié)合4-1BB，并誘導(dǎo)強(qiáng)烈信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

臨床前模型中，Urelumab展示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。早期臨床試驗中觀察到了部分積極的抗腫瘤反應(yīng)，然而在劑量遞增試驗中出現(xiàn)了劑量限制性毒性。

最突出且嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肝毒性，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶水平顯著升高，部分患者甚至出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損傷。

作為完全激動劑，全身非特異性激活是導(dǎo)致系統(tǒng)性毒性的主要原因。對表達(dá)4-1BB免疫細(xì)胞的強(qiáng)效激活，引發(fā)廣泛炎癥和免疫細(xì)胞活化，損害正常組織，尤其是富含免疫細(xì)胞的肝臟。

Utomilumab (PF-05082566)是一款全人源IgG2單抗，與Urelumab不同，它是4-1BB部分激動劑，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力相對較弱。

Utomilumab在臨床中顯示出顯著改善安全性。肝毒性等嚴(yán)重不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重程度大幅降低，這部分歸功于未過度激活。但抗腫瘤療效卻未達(dá)預(yù)期，多項實體瘤單藥或聯(lián)合治療中，客觀緩解率（ORR）較低，未展現(xiàn)出顯著臨床益處，不支持進(jìn)一步臨床。

所以4-1BB激動劑的有效劑量與中毒劑量間存在極小區(qū)間，傳統(tǒng)單抗難以兼顧兩者的平衡。

02

4-1BB 單克隆抗體

為克服4-1BB激動劑的局限性，單特異性4-1BB激動劑的改造和優(yōu)化探索從未停止。通過結(jié)構(gòu)調(diào)整，提升其安全性和特異性。

這包括減少Fc效應(yīng)功能、增強(qiáng) Fc 介導(dǎo)的交聯(lián)、Fc 區(qū)工程化、結(jié)合表位的選擇與親和力調(diào)節(jié)、靶向遞送等。

03

雙特異性抗體（BsAb）的突破

雙特異性抗體通過雙重識別機(jī)制，巧妙地解決了全身性激活與局部激活間的矛盾，實現(xiàn)了4-1BB在TME中的限制性激活。

精確調(diào)節(jié)雙抗兩個結(jié)合臂的親和力至關(guān)重要。

通常靶向腫瘤抗原的臂設(shè)計為中高親和力，以確保有效腫瘤富集；靶向4-1BB的臂則設(shè)計為中低親和力或條件性激活，只有在腫瘤細(xì)胞存在并形成交聯(lián)時才能有效激活，進(jìn)一步增強(qiáng)了激活的特異和安全性。

GEN1046 (PD-L1 x 4-1BB)由Genmab和BioNTech合作開發(fā)，靶向PD-L1和4-1BB。利用PD-L1作誘餌將雙抗富集在腫瘤微環(huán)境，然后激活T細(xì)胞上的4-1BB。

PRS-343 (HER2 x 4-1BB)由Pieris Pharma開發(fā)，將抗HER2的scFv片段與4-1BB激動劑結(jié)合。通過靶向HER2陽性腫瘤細(xì)胞，在腫瘤部位誘導(dǎo)T細(xì)胞的4-1BB激活。

BI-754111 (CD137 x VEGF-A)：由勃林格殷格翰研發(fā)，結(jié)合了4-1BB激動和抗血管生成雙重機(jī)制。

CBL-501 (Claudin18.2 x 4-1BB)：靶向Claudin18.2陽性腫瘤（如胃癌、胰腺癌）。

還有大量雙抗在研發(fā)中，靶點(diǎn)組合包括GPC3 x 4-1BB（肝細(xì)胞癌）、EGFR x 4-1BB（多種實體瘤）、CD19 x 4-1BB（血液腫瘤）等。

04

聯(lián)合給藥

腫瘤異質(zhì)性和免疫抑制微環(huán)境使得單一療法難以完全清除腫瘤。因此，將4-1BB激動劑與其他治療手段結(jié)合，也是重要研究方向。

與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，有望實現(xiàn)松剎車與踩油門的雙重效應(yīng)，產(chǎn)生超越單一療法的強(qiáng)大協(xié)同抗腫瘤作用，從而在更廣泛的患者群體中取得更深、更持久的抗腫瘤反應(yīng)。

與化療/放療的聯(lián)用，誘導(dǎo)免疫原性，增強(qiáng)免疫激活。

傳統(tǒng)化療和放療不僅直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤相關(guān)抗原、損傷相關(guān)分子模式等，促進(jìn)DC對腫瘤抗原的攝取和呈遞。

4-1BB激動劑在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步增強(qiáng)這些被激活的T細(xì)胞的功能，促進(jìn)增殖和細(xì)胞毒性，形成強(qiáng)大的協(xié)同抗腫瘤作用。

與其他靶向藥物的聯(lián)用，多路徑抑制與免疫增強(qiáng)。

小分子靶向藥也可能對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響。將4-1BB激動劑與這些靶向藥物聯(lián)用，通過協(xié)同效應(yīng)達(dá)到更好的治療效果。

與腫瘤疫苗的聯(lián)用，作為免疫佐劑，提升應(yīng)答。

許多腫瘤疫苗的免疫原性不足，難以產(chǎn)生持久抗腫瘤免疫。4-1BB激動劑作為免疫佐劑，通過增強(qiáng)抗原特異性T細(xì)胞的活化、增殖、存活和記憶形成，顯著提升疫苗誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答強(qiáng)度和持久性。

將CAR-T細(xì)胞與體外/體內(nèi)遞送的4-1BB激動劑聯(lián)用，進(jìn)一步增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤功能，有望提高CAR-T細(xì)胞在實體瘤治療中的有效性。

將4-1BB激動劑的基因插入到溶瘤病毒基因組，病毒在感染和裂解腫瘤細(xì)胞時，局部表達(dá)和釋放4-1BB激動劑。這樣，4-1BB激動劑將在腫瘤內(nèi)高濃度釋放，在腫瘤微環(huán)境中更有效地激活免疫細(xì)胞，避免全身性毒性。

和mRNA疫苗聯(lián)用，通過mRNA技術(shù)遞送編碼4-1BB激動劑的mRNA，實現(xiàn)可控、局部4-1BB激活。

總的說，4-1BB激動劑與其他免疫調(diào)節(jié)劑、傳統(tǒng)抗癌療法以及靶向藥的配合，有望克服腫瘤異質(zhì)性和免疫抑制，為患者提供更深、更持久療效。

05

總結(jié)

4-1BB藥物的研發(fā)歷程，是從希望萌芽到遭遇挫折，再到通過創(chuàng)新性分子工程實現(xiàn)突破的進(jìn)化史。

新一代4-1BB激動劑，特別是雙特異性抗體，以其腫瘤微環(huán)境限制性激活的精巧機(jī)制，成功解決了第一代藥物的毒性難題，并在提高療效方面展現(xiàn)出巨大潛力。

盡管前方充滿挑戰(zhàn)，我們堅信通過全球科學(xué)家和醫(yī)生們的不懈努力和創(chuàng)新，4-1BB激動劑將最終克服障礙，成為腫瘤免疫治療的重要基石，為全球患者帶來更有效、更安全、更持久的治愈希望。

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