中國科學家首次破解饑餓素開關分子機制為代謝疾病治療提供新路徑

——中科院上海藥物所團隊在《自然 - 通訊》發表突破性成果

2021年8月，中國科學院上海藥物研究所蔣軼、徐華強團隊聯合謝欣團隊，在全球首次解析出饑餓素受體GHSR - 1α與辛酰化肽GHRP - 6及Gq蛋白的高分辨率復合物結構（分辨率2.9–3.2 ?），揭示了辛酰化修飾如何精準激活饑餓信號通路的分子密碼。該成果發表于《自然 - 通訊》（Nature Communications），標志著我國在GPCR結構藥理學領域實現從“跟跑”到“領跑”的關鍵跨越。

無獨有偶，2008 - 2018年，上海舒澤生物科技研究所樓秀余團隊，在對人體超重飲食調控及能量代謝研究過程中，發現酵母蛋白酶水解物經過正辛酸酐處理后，分離得到由26 - 32個氨基酸殘基組成的低分子量肽，能夠激活GHSR - 1α受體，促進腦垂體分泌HGH。當時由于上海舒澤研究所實驗條件限制，未能從分子層面上進行深入研究。

中國科學院上海藥物研究所團隊，依托國產冷凍電鏡平臺開展研究，創新采用NanoBiT技術穩定復合物，突破國際技術壁壘。首次闡明“唯一脂肪酸修飾的內源多肽激素”如何被特異性識別，解決領域內長達20年的結構謎題。

該機制首次從原子層面證實：非天然肽GHRP - 6因攜帶辛酰基團，可完全模擬內源性饑餓素的功能，具備“饑餓素樣作用”。

辛酰化肽激活饑餓素受體的全過程，可概括為“錨定—識別—擺動—激活”四步機制：錨定辛酰基團（C8脂肪酸）嵌入受體跨膜區，由I178、L181、F286構成的疏水口袋，作為“分子錨”穩定配體構象；然后，識別E3.33–R6.55極性網絡 + N3057.35識別肽鏈主鏈，實現對辛酰化肽的高選擇性結合，排除非修飾肽；擺動R283殘基修飾肽受體，激活后發生構象翻轉，打破與E124的保守鹽橋，觸發跨膜螺旋重排；激活Gq蛋白受體構象變化暴露G蛋白結合位點，啟動下游鈣信號通路，促進食欲與能量攝取。

藥物設計藍圖：為開發靶向GHSR - 1α的激動劑（治療癌癥惡病質、神經性厭食）與反向激動劑（治療肥胖、2型糖尿病）提供精準結構模板。

2023年，蔣軼團隊進一步解析胃動素受體（MTLR）結構，揭示其與GHSR - 1α高達86%同源卻功能迥異的分子基礎，為“受體選擇性藥物”設計奠定基礎。

多家生物醫藥企業已啟動基于該結構的辛酰化多肽先導化合物篩選，部分候選分子進入臨床前藥效評估階段。該成果被譽為“解密饑餓密碼的中國方案”。中國科學院評價其“為代謝性疾病治療開辟了從機制到藥物的全鏈條創新路徑”。