解決放療后吞咽難題！馬駿、毛燕萍團隊鼻咽癌放療“減毒”新技術(shù)數(shù)據(jù)出爐~

日前，中山大學腫瘤防治中心馬駿、毛燕萍團隊在《英國醫(yī)學雜志》（BMJ）上再度發(fā)表了首創(chuàng)的鼻咽癌“內(nèi)側(cè)組咽后區(qū)豁免放療”減毒新技術(shù)的最終生存分析及探索性結(jié)果（點擊文末閱讀原文查看）。該研究不僅進一步夯實了該技術(shù)的長期吞咽功能獲益，再次支持其作為鼻咽癌患者兼具療效與生活質(zhì)量保障的標準治療；更在此前的基礎(chǔ)上，基于“劑量體積-組織病理-功能效應(yīng)”的逐級驗證，闡明了該技術(shù)保護吞咽功能的深層機制，完善了其如何將劑量學優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為功能獲益的證據(jù)鏈。

新療法是否能長期獲益，其保護吞咽功能的原理是什么？

既往國內(nèi)外指南推薦的全咽后淋巴結(jié)區(qū)預防照射是初診無轉(zhuǎn)移鼻咽癌的標準放療方式，其照射范圍過大，導致與之毗鄰的吞咽相關(guān)結(jié)構(gòu)（如咽縮肌、聲門上喉等）受照劑量過高，吞咽困難發(fā)生率高達35.4%，甚至引發(fā)部分患者的誤吸（66.9%）、吸入性肺炎（12%）、鼻飼或胃造瘺飲食（10%）等嚴重后果，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。前期研究團隊基于高分辨率MRI的精準影像發(fā)現(xiàn)，盡管鼻咽癌咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，但主要集中于外側(cè)組，內(nèi)側(cè)組極為少見（0.6%）。這一發(fā)現(xiàn)為縮小靶區(qū)范圍提供了重要的理論依據(jù)。基于此，團隊提出科學假設(shè)：豁免內(nèi)側(cè)組咽后區(qū)照射，可在不影響腫瘤局部控制率的前提下，降低咽縮肌的受照劑量，進而減少吞咽困難的發(fā)生。

為驗證這一假設(shè)，團隊首創(chuàng)了鼻咽癌“內(nèi)側(cè)組咽后區(qū)豁免放療”的減毒新技術(shù)，并開展了一項568例的多中心、前瞻性、隨機對照臨床研究。3年結(jié)果顯示，“內(nèi)側(cè)組咽后區(qū)豁免放療”組的無局部復發(fā)生存率非劣于標準放療組，并顯著降低了吞咽困難的發(fā)生率、改善了生活質(zhì)量。在此背景下，本研究旨在通過更長期的隨訪數(shù)據(jù)，進一步夯實生存證據(jù)，并深入揭示“內(nèi)側(cè)組咽后區(qū)豁免放療”對吞咽功能保護的原理。

圖1：內(nèi)側(cè)組咽后區(qū)豁免放療新技術(shù)

緩解疼痛！生存率不變，吞咽困難顯著下降

自2017年11月至2018年12月，研究共納入568例鼻咽癌患者，其中內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)區(qū)豁免放療組285例，標準放療組283例。中位隨訪達70個月時，內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)區(qū)豁免放療組與標準放療組的5年無局部復發(fā)生存率（89.2% vs. 90.6%，分層風險比1.03；P=0.90）和總生存率（89.2% vs. 90.3，分層風險比1.06；P=0.79）均相當。

安全性結(jié)果表明，內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)區(qū)豁免放療組中1級及以上的吞咽困難發(fā)生率（22% vs. 32%；P=0.01），2級及以上的口干發(fā)生率（16% vs. 25%；P=0.02）顯著降低，且吞咽相關(guān)的生活質(zhì)量明顯改善（均數(shù)差–11.9；P<0.001）。

圖2：意向性治療人群的無局部復發(fā)生存和總生存Kaplan?Meier曲線

減少傷害！劑量降低，咽部肌肉病理損傷減輕

“內(nèi)側(cè)組咽后區(qū)豁免放療”將咽縮肌接受>50Gy劑量的照射體積百分比由標準組的63%大幅降至8%。這種劑量學的優(yōu)化轉(zhuǎn)化為了明確的組織病理學獲益。基于MRI的咽縮肌厚度動態(tài)測量結(jié)果顯示，對比標準放療組，內(nèi)側(cè)組咽后區(qū)豁免放療組中，上咽縮肌和中咽縮肌早期水腫程度和晚期萎縮程度均明顯減輕，具體表現(xiàn)為：放療后3個月上咽縮肌（4.96 vs. 5.09 mm, P=0.04）和中咽縮肌（5.39 vs. 5.56 mm, P=0.03）的平均厚度更薄，以及放療后5年上咽縮肌（1.80 vs. 1.65 mm, P=0.005）和咽中縮肌（2.34 vs. 2.15 mm, P=0.01）平均厚度更厚。

圖3：治療前、放療后3個月及放療后5年的上咽縮肌和中咽縮肌厚度

顯著改善！咽期吞咽從受阻到流暢

咽縮肌的病理組織改變的減輕最終在功能效應(yīng)層面表現(xiàn)為咽縮肌功能的顯著改善。造影檢查顯示，對比標準放療組，內(nèi)側(cè)組咽后區(qū)豁免放療組中出現(xiàn)會厭谷殘留（74% vs. 100%；P<0.001）、梨狀竇殘留（48% vs. 73%；P=0.01）、咽后壁殘留（11% vs. 27%；P=0.01）、咽通過時間>1.0秒（2% vs. 11%；P=0.03）及誤吸（12% vs. 29%；P=0.03）等咽期受損表現(xiàn)的頻率均更低。

圖4：造影檢查所示會厭谷殘留、梨狀竇殘留及誤吸

這項研究的5年隨訪結(jié)果不僅進一步夯實了內(nèi)側(cè)組咽后區(qū)豁免放療的長期療效，更基于“劑量體積-組織病理-功能效應(yīng)”的逐級驗證，闡明了“內(nèi)側(cè)組咽后區(qū)豁免放療”的減毒新技術(shù)保護吞咽功能的深層機制：即通過降低咽縮肌的受照劑量和體積，減輕了咽縮肌的早期水腫和晚期萎縮等組織病理改變，從而改善了咽期相關(guān)的吞咽功能，完善了該技術(shù)如何將劑量學優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為功能獲益的證據(jù)鏈。

中山大學腫瘤防治中心的毛燕萍教授、馬駿院士、梁曉雨副研究員、唐玲瓏教授和孫穎教授為該論文的共同通訊作者，中山大學腫瘤防治中心的王順鑫博士、陶亞嵐副主任醫(yī)師、周冠群主任醫(yī)師、謝方云教授，以及梧州市紅十字會醫(yī)院的高天生主任醫(yī)師和佛山市第一人民醫(yī)院的張寧主任醫(yī)師為共同第一作者。

主要研究者簡介：

馬駿

中國科學院院士，中山大學腫瘤防治中心常務(wù)副主任、常務(wù)副院長。擔任國務(wù)院學位委員會特種醫(yī)學學科評議組召集人、第八屆教育部科學技術(shù)委員會生命醫(yī)學部委員、中山大學學術(shù)委員會主任委員、中國臨床腫瘤學會(CSCO)鼻咽癌專委會主任委員、中國抗癌協(xié)會(CACA)鼻咽癌專委會主任委員等學術(shù)任職。主要研究方向為鼻咽癌精準診治，提出了臨床分期國際新標準，創(chuàng)立了放化療聯(lián)合免疫治療的增效新方案及減毒新策略，作為主席領(lǐng)導制定中美、中歐等國際指南，指導了全球的臨床實踐，實現(xiàn)了我國鼻咽癌診療水平從跟跑到領(lǐng)跑的跨越。他指導的多名研究生獲得國家高層次人才，如長江特聘（2人）、國家杰青、優(yōu)青（3人）及青年長江學者（2名）、青年拔尖等9人，帶領(lǐng)團隊入選教育部創(chuàng)新團隊發(fā)展計劃、科技部重點領(lǐng)域創(chuàng)新團隊及國家外專局/教育部高等學校創(chuàng)新引智基地。他作為最后通訊作者在國際醫(yī)學頂尖刊物發(fā)表論著如CA、NEJM、Lancet(3篇)、JAMA(2篇)、BMJ(2篇)、Nat Med、Cancer Cell(3篇)、Lancet Oncology(7篇)、 JCO等。作為第一完成人獲國家科技進步二等獎3項(2009、2015、2023)，獲得何梁何利基金科學與技術(shù)進步獎、吳階平醫(yī)藥創(chuàng)新獎、談家禎生命科學獎、樹蘭醫(yī)學獎及首屆全國創(chuàng)新爭先獎狀等獎項。

通訊作者：毛燕萍

中山大學腫瘤防治中心放療科，主任醫(yī)師，博士生導師，致力于鼻咽癌臨床分期及精確調(diào)強放射治療等方面的研究。近5年，作為共同第一作者或通訊作者發(fā)表 SCI 論文 23篇，包括高水平的醫(yī)學及腫瘤學期刊如BMJ、Mol Cancer、Nat Commun.、J Immunother Cancer、Cell Death and Disease、Radiother Oncol等。主持國家自然科學基金面上項目2項。作為團隊骨干成員參與教育部創(chuàng)新團隊計劃(含滾動項目)、國家自然科學基金重點項目，以共同完成人身份申請人榮獲國家科技進步獎二等獎1項（2023年）、中華醫(yī)學科技獎一等獎（2022年）、教育部科技進步一等獎（2021年）、 “中國生命科學十大科技進展”（2023年）。2022年度被人民網(wǎng)評為“人民好醫(yī)生”（鼻咽癌領(lǐng)域）杰出貢獻獎。

共同第一作者：王順鑫

中山大學腫瘤防治中心放療科，2023級博士研究生。近5年，以第一作者（含共同）在BMJ（2篇）、Radiother Oncol、Eur Radiol、Clin Transl Med、Cancer Immunol Immunother等高水平期刊發(fā)表學術(shù)論文。入選首批中國科協(xié)“青年人才托舉工程博士生專項計劃”。

來源：放療科

文：王順鑫、毛燕萍

編輯：鄭敏珊 審核：陳鋆 審核發(fā)布：文朝陽、周昕熙