Nature：合成超級增強子賦能基因療法，一次注射，精準清除腫瘤，長期防復發

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在基因治療中，通常采用細胞類型特異性啟動子來限制治療性載荷只在需要治療的特定器官/組織或細胞中表達，以減少不必要的潛在風險。然而，這些啟動子在活性強度、細胞選擇性和序列長度方面，通常存在不足。

2026 年 4 月 8 日，愛丁堡大學的研究人員在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：Synthetic super-enhancers enable precision viral immunotherapy 的研究論文。

該研究通過將多個功能驗證的增強子片段組裝成合成超級增強子（SSE），賦能精準病毒免疫療法——只殺腫瘤、不傷害健康細胞。在侵襲性膠質母細胞瘤小鼠模型中，實現了單次注射、腫瘤清零、防止復發的強大抗癌效果。

基因療法需要在特定細胞群體中實現治療載荷的靶向表達，以達到適宜的治療劑量并最大程度減少脫靶效應。為實現這種選擇性，可探索多種策略，包括遞送途徑、病毒衣殼工程以及調控元件（例如啟動子、增強子、非翻譯區和終止信號）。

增強子（enhancer）通過轉錄因子結合基序（TF-binding motif，TFBM）高密度募集互補的轉錄因子（TF），從而決定細胞類型特異性表達。然而，天然增強子在應用于基因治療載體時往往存在局限性，例如尺寸、增強強度、選擇性及序列質量未達最優。

構建人工啟動子和人工增強子的策略通常集中于篩選小型（約 10 bp）合成 TFBM 并將其組裝成串聯重復結構。但這種方法存在不足，因其缺乏天然 TFBM 語法規則（包括 TFBM 的間距、順序、方向及親和力），而這些要素對細胞類型選擇性至關重要。

細胞類型特異性增強子在基因組中常常聚集在一起形成超級增強子（Super-enhancer）。超級增強子通常通過低親和力基序的局部聚集來調控與細胞身份相關的轉錄程序。這會導致與細胞譜系和信轉導相關的轉錄因子以高密度結合，從而促進 RNA 聚合酶 II 的募集和高轉錄輸出。

因此，研究團隊提出，可以通過將與不同基因相關的天然增強子片段組裝成多組分陣列，然后進行功能篩選以識別所需的活性和選擇性來設計合成超級增強子（Synthetic Super-enhancer，SSE）。由此產生的轉基因調控元件將捕獲定義特定細胞類型和信號轉導狀態的轉錄因子組合的基本語法，此類合成超級增強子在基因治療應用中可能具有重大價值。

接下來，研究團隊將膠質母細胞瘤（GBM）作為研究對象來測試合成超級增強子平臺。GBM 是一種無法治愈的腦癌，由具有胎兒神經干細胞樣表型的細胞驅動，這些細胞被稱為膠質母細胞瘤干細胞（GSC），它們高表達與神經干細胞和祖細胞相關的主控轉錄因子，包括SOX2、SOX9。

研究團隊設計了一個包含 4579 個 160bp 長度的增強子片段的質粒庫進行功能篩選，從中篩選出了 32 個表現出極高 GSC 選擇性的增強子片段。SOX9 以同源二聚體的形式與這些增強子片段結合，并與 SOX2 協同作用，觸發大型多聚轉錄因子復合物的形成。研究團隊將其中 4 個最優片段串聯，構建出了合成超級增強子（SSE），其中SSE-7在多種遺傳背景的 GSC 中都表現出極強的轉錄活性，強度可與強啟動子 CMV 媲美，而在正常神經元、星型膠質細胞等細胞中幾乎處于關閉狀態。

進一步研究顯示，SSE-7的激活不僅依賴于 SOX2 和 SOX9 的表達，還需要 MAPK-ERK 等癌癥信號通路，這表明 SSE-7 實際上是一個“邏輯門”，只有當細胞同時具備干性特征和致癌信號時才會開啟。這種精密的調控機制，確保了治療的高度特異性——只攻擊真正的腫瘤干細胞，不影響正常細胞。

接下來，研究團隊將這些發現轉化為了基因療法，他們使用腺相關病毒（AAV）載體遞送，由 SSE-7 驅動雙重載荷：細胞毒性基因單純皰疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）和免疫調控因子IL-12。HSV-TK 將更昔洛韋（GCV）轉化為具有細胞毒性的核苷類似物，從而殺死 GSC，而 IL-12 能改善腫瘤免疫微環境并誘導免疫記憶。

在侵襲性膠質母細胞瘤小鼠模型中，單次局部注射基于 AAV-SSE-7 的基因療法，便產生了強大的效果：24 只實驗小鼠中有 20 只實現了腫瘤的完全清除，且在長達 11 個月的觀察期內未見復發。更重要的是，IL-12 的表達成功改善了腫瘤微環境，誘導了強烈的 T 細胞免疫記憶，對康復小鼠再次接種腫瘤細胞時，小鼠表現出了完美的抵抗力。因此，這一治療策略不僅從內部瓦解了腫瘤，更在外部筑起了長久的免疫防線。

研究團隊進一步在原代人膠質母細胞瘤組織和正常大腦皮層樣本中驗證了 AAV-SSE-7 療法的活性與選擇性，證實了該研究的轉化醫學價值。

總的來說，合成超級增強子（SSE）通過精準調控定義 GSC 表型的核心轉錄程序，實現了精準免疫激活。這一策略在需要精確控制特定細胞狀態中轉基因表達的其他應用場景中也具有廣泛潛力。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10329-6