幾分鐘掃完細(xì)菌全基因組，MIT用AI找出大量未知的抗病毒防御系統(tǒng)

最近，MIT 的科學(xué)家開發(fā)了一套叫 DefensePredictor 的 AI 模型，可以從細(xì)菌的基因組里快速找出那些隱藏的防御系統(tǒng)。

研究人員先用約 1.7 萬個(gè)細(xì)菌基因組訓(xùn)練這個(gè)模型。他們給模型看了兩類蛋白質(zhì)：一類是約 1.5 萬個(gè)已知能抵抗病毒的防御蛋白，另一類是約 18.6 萬個(gè)負(fù)責(zé)日常家務(wù)的普通蛋白。通過反復(fù)比較這兩類蛋白的特征，比如基因長(zhǎng)度、周圍的鄰居基因、DNA 序列里的特殊模式，AI 學(xué)會(huì)了快速區(qū)分誰是防御戰(zhàn)士，誰是普通居民。日前，相關(guān)論文發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。

論文作者只有三位，他們分別是 MIT 博士生 Peter DeWeirdt、前 MIT 高級(jí)研究支持助理&目前在美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)讀博的 Emily Mahoney 以及 MIT 副教授 Michael Laub。其中，Peter DeWeirdt 還曾在輝瑞公司實(shí)習(xí)過。

（來源：Linkedin）

很多人都知道，細(xì)菌和病毒之間的戰(zhàn)爭(zhēng)，已經(jīng)打了數(shù)十億年。病毒是地球上數(shù)量最多的生物，每天能消滅 10% 到 25% 的細(xì)菌。為了活下來，細(xì)菌進(jìn)化出了各種各樣的防御武器。

有些武器已經(jīng)被人類拿來用了，比如大名鼎鼎的 CRISPR 基因編輯工具，它最初就是從細(xì)菌的免疫系統(tǒng)里發(fā)現(xiàn)的。不過細(xì)菌的防御武器庫(kù)還遠(yuǎn)沒有被人類摸清楚。

傳統(tǒng)方法找這些防御系統(tǒng)，就像大海撈針，要么盯著已知防御基因附近的區(qū)域猜，要么在實(shí)驗(yàn)室里手動(dòng)測(cè)試成千上萬個(gè) DNA 片段，耗時(shí)又費(fèi)力。

（來源：Science）

DefensePredictor 的秘密武器是一個(gè)叫 ESM2 的蛋白語言模型。它能把每個(gè)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換成一組數(shù)字，就像給蛋白質(zhì)拍了張 X 光片，抓住了它的關(guān)鍵特征。模型不僅看目標(biāo)蛋白自己，還看它前后各兩個(gè)鄰居，因?yàn)榉烙蚪?jīng)常喜歡扎堆住在一起。

利用這些信息，模型能在幾分鐘內(nèi)掃描完一個(gè)細(xì)菌的全部基因組，找出最有可能的防御系統(tǒng)候選者。DefensePredictor 正是通過這種觀察蛋白質(zhì)的社交圈，來判斷它是不是防御戰(zhàn)士。而假如換成以前的做法，這可能需要好幾個(gè)月。

為了檢驗(yàn)這套系統(tǒng)到底準(zhǔn)不準(zhǔn)，研究團(tuán)隊(duì)做了一個(gè)實(shí)驗(yàn)。他們用 DefensePredictor 掃描了 69 株不同的大腸桿菌，找出了 624 個(gè)被預(yù)測(cè)為防御相關(guān)的蛋白簇，其中超過 100 個(gè)跟已知的細(xì)菌免疫系統(tǒng)沒有任何關(guān)系。

（來源：Science）

研究人員從中挑選了 94 個(gè)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證，把它們克隆進(jìn)大腸桿菌細(xì)胞里，然后用 24 種不同的病毒去攻擊。結(jié)果有 42 個(gè)系統(tǒng)成功保護(hù)了細(xì)菌，驗(yàn)證率達(dá)到了 45%。模型給出的預(yù)測(cè)分?jǐn)?shù)跟實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證率高度相關(guān)，分?jǐn)?shù)越高，越有可能是真的防御系統(tǒng)。這也意味著 AI 的預(yù)測(cè)是可靠的，可以大大縮小科學(xué)家需要手動(dòng)測(cè)試的范圍。

此外，有些系統(tǒng)用的蛋白結(jié)構(gòu)，以前從未在防御中被驗(yàn)證過。比如一個(gè)叫 DS-8 的系統(tǒng)，它攜帶的金屬磷酸酶結(jié)構(gòu)域跟人類免疫系統(tǒng)中的某個(gè)蛋白長(zhǎng)得很像，人類用那個(gè)蛋白來調(diào)節(jié)自身的抗病毒信號(hào)通路。這說明細(xì)菌和人類的免疫系統(tǒng)在進(jìn)化上可能有著共同的古老根源。

（來源：Science）

另一個(gè)叫 DS-11 的系統(tǒng)，用一種叫 CBS 的結(jié)構(gòu)域來感應(yīng)細(xì)胞內(nèi)的能量分子，然后激活自身的殺傷功能。還有的系統(tǒng)把核酸酶拆成了兩半，這種分體式設(shè)計(jì)有可能被開發(fā)成需要特定信號(hào)才能激活的基因編輯工具，故在生物技術(shù)領(lǐng)域有著巨大的潛力。

這套模型的潛力還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有挖盡。當(dāng)研究人員把 DefensePredictor 應(yīng)用到 1,000 種不同的微生物上時(shí)，它識(shí)別出了近 3,000 個(gè)與任何已知細(xì)菌免疫系統(tǒng)都不相似的蛋白簇。這些發(fā)現(xiàn)意味著大腸桿菌以及其他細(xì)菌所攜帶的抗病毒防御系統(tǒng)，比我們之前以為的要豐富得多。

在 3,000 株大腸桿菌和志賀氏菌的基因組分析中，平均每株細(xì)菌能預(yù)測(cè)出 32 個(gè)防御基因，而傳統(tǒng)工具只能找到 6 個(gè)。目前，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)把 DefensePredictor 作為開源工具提供給全球的科學(xué)界，并且會(huì)隨著新數(shù)據(jù)的到來持續(xù)優(yōu)化它。

（來源：Science）

一直以來，基因編輯領(lǐng)域一直在尋找比 Cas9 更小巧、更精準(zhǔn)的工具，這些新發(fā)現(xiàn)的防御系統(tǒng)里藏著大量未被開發(fā)的核酸酶和新型工作機(jī)制。Cas9 雖然強(qiáng)大，但它個(gè)頭比較大，進(jìn)入細(xì)胞不太方便。

如果能從這些新系統(tǒng)里找到更迷你的核酸酶，基因治療就會(huì)變得更安全、更高效。研究人類免疫系統(tǒng)的科學(xué)家也可以從中追溯關(guān)鍵免疫元件的進(jìn)化源頭，比如人類體內(nèi)用來感知病毒 DNA 的 cGAS 蛋白，它的祖先可能就藏在某種細(xì)菌的防御系統(tǒng)里。

制藥領(lǐng)域有可能把這些新型系統(tǒng)改造成針對(duì)病原菌的精準(zhǔn)抗菌藥。現(xiàn)在很多細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生了耐藥性，如果能把細(xì)菌自己的防御武器改造成攻擊它們的工具，就有望解決耐藥菌的難題。

而 DefensePredictor 的出現(xiàn)，讓原本需要數(shù)月甚至數(shù)年的篩選工作，縮短到了幾分鐘。未來，隨著更多新數(shù)據(jù)的加入，這套模型還會(huì)變得更聰明，幫我們找到更多細(xì)菌的秘密武器。

參考資料：

相關(guān)論文 https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv7924

倉(cāng)庫(kù) https://github.com/PeterDeWeirdt/defense_predictor

https://www.linkedin.com/in/peter-deweirdt/

https://www.linkedin.com/in/emimahoney/

https://www.linkedin.com/in/michael-laub-1a7668106/

運(yùn)營(yíng)/排版：何晨龍