Cell重磅綜述：癌癥中的細(xì)胞衰老——特征、悖論及治療前景

撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

細(xì)胞衰老（Cellular Senescence）是一種保守的應(yīng)激反應(yīng)程序，其特征是細(xì)胞增殖的永久性停滯以及染色質(zhì)、代謝、細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和免疫互作網(wǎng)絡(luò)的廣泛重塑。

最初，細(xì)胞衰老被描述為無(wú)限細(xì)胞分裂的屏障，而如今，我們已認(rèn)識(shí)到細(xì)胞衰老是一種多效且異質(zhì)性的生物學(xué)過(guò)程，在發(fā)育、組織修復(fù)、免疫監(jiān)視、腫瘤抑制、衰老、纖維化和癌癥進(jìn)展中發(fā)揮著廣泛作用。盡管具有廣泛的生物學(xué)意義，但在操作層面上定義細(xì)胞衰老仍具挑戰(zhàn)性，因?yàn)槠?strong>分子特征、功能輸出和生理后果因細(xì)胞類(lèi)型、組織和刺激而異。

近日，紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的Scott Lowe等人在Cell期刊發(fā)表了題為：Senescence in cancer: Hallmarks, paradoxes, and therapeutic promise 的綜述論文。

該綜述總結(jié)了細(xì)胞衰老的六大核心特征，同時(shí)闡述了這些特征如何在不同生物學(xué)背景下被差異化激活、多樣化并重塑功能。該綜述進(jìn)一步聚焦于癌癥，討論了細(xì)胞衰老如何通過(guò)細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制和微環(huán)境機(jī)制影響腫瘤的發(fā)生、演變和治療反應(yīng)。該綜述還評(píng)估了治療性調(diào)控細(xì)胞衰老的新興策略，強(qiáng)調(diào)了精準(zhǔn)干預(yù)的機(jī)遇與尚未解決的挑戰(zhàn)。

細(xì)胞衰老：從“退休”程序到癌癥關(guān)鍵玩家

細(xì)胞衰老，遠(yuǎn)不止是細(xì)胞停止分裂那么簡(jiǎn)單。實(shí)際上，它是一套高度協(xié)調(diào)的應(yīng)激反應(yīng)程序，核心特征包括穩(wěn)定的增殖停滯和深刻的細(xì)胞重塑。一個(gè)細(xì)胞在感受到嚴(yán)重?fù)p傷（例如 DNA 損傷、癌基因激活）后，不是走向死亡，而是進(jìn)入一種“活著但不分裂”的特殊狀態(tài)，并開(kāi)始大量分泌各種信號(hào)分子，這就是細(xì)胞衰老。

該綜述提煉了衰老的六大核心特征——

• 穩(wěn)定的增殖停滯：依賴(lài)于 p53/p21 和 p16/RB 這兩條關(guān)鍵的腫瘤抑制通路，細(xì)胞周期被永久“鎖死”。

• 染色質(zhì)與細(xì)胞核重塑：細(xì)胞核內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)生巨大變化，形成特殊的衰老相關(guān)異染色質(zhì)灶（SAHF），基因表達(dá)模式徹底改寫(xiě)。

• 抵抗細(xì)胞死亡：衰老細(xì)胞變得不易凋亡，這使其能在組織中持續(xù)存在，帶來(lái)長(zhǎng)期影響。

• 衰老相關(guān)分泌表型（SASP）：這是衰老細(xì)胞影響周?chē)h(huán)境的“武器庫(kù)”，包括炎癥因子、生長(zhǎng)因子、基質(zhì)重塑酶等，能招募免疫細(xì)胞、改變組織微環(huán)境。

• 改變的環(huán)境感知：細(xì)胞表面的受體蛋白發(fā)生變化，使其對(duì)周?chē)盘?hào)的反應(yīng)截然不同。

• 改變的代謝：線粒體、溶酶體功能重塑，能量代謝途徑轉(zhuǎn)變，以支持其特殊生存狀態(tài)。

細(xì)胞衰老的六大標(biāo)志

癌癥中的“悖論”：抑癌衛(wèi)士 vs. 促癌幫兇

細(xì)胞衰老在癌癥中的作用充滿(mǎn)矛盾，而這也正是其最引人入勝之處。

早期抑癌屏障：當(dāng)正常細(xì)胞因癌基因（例如 RAS）的異常激活而面臨癌變風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，會(huì)啟動(dòng)癌基因誘導(dǎo)的衰老（OIS），強(qiáng)制細(xì)胞停止增殖，從而在早期扼殺腫瘤。這直接對(duì)抗了癌細(xì)胞的“無(wú)限增殖”和“逃逸生長(zhǎng)抑制”的能力。

晚期促癌推手：然而，如果衰老細(xì)胞未被及時(shí)清除而長(zhǎng)期存在于腫瘤微環(huán)境中，其分泌的衰老相關(guān)分泌表型（SASP）因子就會(huì)“變壞”，會(huì)促進(jìn)血管生成（為腫瘤供血）、破壞細(xì)胞外基質(zhì)（幫助腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移）、并創(chuàng)造一個(gè)慢性炎癥和免疫抑制的環(huán)境，反而助推腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。

簡(jiǎn)單說(shuō)，短期、可控的細(xì)胞衰老有益，有助于清除潛在癌細(xì)胞；而長(zhǎng)期、持續(xù)的細(xì)胞衰老有害，會(huì)滋養(yǎng)已形成的腫瘤。

衰老背后的細(xì)胞程序

細(xì)胞衰老過(guò)程中的細(xì)胞間通訊網(wǎng)絡(luò)

腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞衰老的時(shí)空演變

治療新前沿：精準(zhǔn)調(diào)控衰老

基于對(duì)衰老“雙面”角色的深入理解，科學(xué)家們正在開(kāi)發(fā)兩種策略迥異但目標(biāo)一致的療法——

Senolytics（衰老細(xì)胞清除療法）：開(kāi)發(fā)能選擇性誘導(dǎo)衰老細(xì)胞死亡的藥物，適用于衰老細(xì)胞大量積累、驅(qū)動(dòng)疾病（例如某些纖維化疾病、衰老相關(guān)疾病以及癌癥晚期）的場(chǎng)景。其原理是利用衰老細(xì)胞依賴(lài)特定生存通路（例如 BCL-2 家族蛋白）的弱點(diǎn)。

Senomorphics（衰老表型調(diào)控療法）：不殺死衰老細(xì)胞，而是抑制其有害的衰老相關(guān)分泌表型（SASP），特別是那些促炎、促瘤的成分，同時(shí)可能保留其有益的免疫調(diào)節(jié)功能，這更像是一種“去武器化”的精準(zhǔn)調(diào)控。

挑戰(zhàn)與未來(lái)

當(dāng)前，細(xì)胞衰老研究領(lǐng)域最大的挑戰(zhàn)在于細(xì)胞衰老的異質(zhì)性，并非所有衰老細(xì)胞都一樣。實(shí)際上，細(xì)胞衰老是一個(gè)“連續(xù)譜系”，不同細(xì)胞類(lèi)型、不同組織、不同誘因產(chǎn)生的衰老細(xì)胞，其分子特征和功能輸出差異巨大。因此，未來(lái)的治療不能“一刀切”，必須依靠生物標(biāo)志物區(qū)分“好”的衰老細(xì)胞和“壞”的衰老細(xì)胞，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)干預(yù)。

此外，如何將實(shí)驗(yàn)室的細(xì)胞模型研究與人體內(nèi)復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境真實(shí)情況更好地結(jié)合，是轉(zhuǎn)化成功的關(guān)鍵。

總的來(lái)說(shuō)，細(xì)胞衰老的研究，正從一種簡(jiǎn)單的細(xì)胞狀態(tài)描述，走向理解其在發(fā)育、修復(fù)、衰老和癌癥等核心生物學(xué)過(guò)程中的樞紐地位。這篇綜述為我們描繪了一幅清晰的藍(lán)圖：通過(guò)解析細(xì)胞衰老的核心標(biāo)志、矛盾本質(zhì)和作用機(jī)制，將幫助掌握這把“雙刃劍”，開(kāi)發(fā)出針對(duì)癌癥及其他年齡相關(guān)疾病的全新治療策略。未來(lái)，靶向細(xì)胞衰老的療法或許不僅能治療癌癥，還能延緩機(jī)體衰老，實(shí)現(xiàn)真正的健康老齡化。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00272-2