細胞與基因治療雙監管再進一步，衛健委明確新技術準入門檻

事關生物醫學前沿技術創新的“818號令”實施在即，一份重要配套文件正展開為期一周的征求意見。

今年5月1日起，國務院發布的《生物醫學新技術臨床研究和臨床轉化應用管理條例》（國令第818號）將正式實施。距離“818號令”落地不足半月，國家衛健委科技與教育司于19日公開了《生物醫學新技術臨床轉化應用審批工作規范（征求意見稿）》（以下簡稱《工作規范》），征求意見的截止時間為本月25日。

該《工作規范》擬以“個性程度高”“國內尚無同類機制的藥品獲批或啟動確證性臨床”“罕見病治療”等為依據，劃定新技術的“納入門檻”，同時擬確定多中心獨立驗證的臨床轉化要求和批準后根據不同風險等級進行分類監管的治理思路。

隨著“818號令”及相關配套措施落地，受訪業界觀點認為，長期桎梏細胞與基因治療（CGT）等領域發展的“技術”與“藥品”雙軌制監管邊界問題將被進一步厘清，而存在臨床技術空白但商業化激勵不足的“高水平、高度個性化、高投入且高風險”的生物醫學創新可能被重點惠及，三甲醫院作為新技術研究主體的地位將被進一步確認。

“雙軌制”監管步入新階段

清華大學藥學院首任院長丁勝在接受第一財經采訪時表示，在細胞與基因治療等生物醫學的前沿領域，中國先前就存在“雙軌制”監管：一種是新藥獲批的方式；另一種是以醫療技術應用的方式，允許企業主導的IND（臨床試驗申請）申報與醫院主導的臨床研究項目。近幾年，在海南博鰲等地，已有數十種CGT領域的生物醫學新技術獲批臨床轉化并進入收費階段。

隨著中國在干細胞治療、腫瘤免疫細胞治療等領域的臨床研究數量及參與市場主體數量迅速增長，加之各地及不同醫療機構對“尚未應用于臨床”新技術的學術和倫理審查標準、資質要求和管理規范不一，丁勝表示，不可否認的是，市場上“劣幣驅趕良幣”，以 “人體差異”推卸責任，模糊患者生存獲益乃至造成患者病情加重、死亡的案例，也間或發生。

為更大限度兼顧創新與患者安全與公共利益的保護，國務院新發布的“818號令”和更新后實施的“828號令”共同為生物醫學領域的創新給出臨床轉化路徑和監管“紅線”。

“828號令”即《中華人民共和國藥品管理法實施條例》，為面向所有藥品監管的通用性管理細則。在今年1月“大修”之后，對CAR-T、干細胞等“活體藥物”加速獲批和商業化，給予了藥監系統下如附條件批準、真實世界數據應用、市場獨占期等治理與激勵路徑。

將于5月1日實施“818號令”則是中國首部關于生物醫學新技術臨床研究和臨床轉化應用的行政法規。在“藥品上市路徑”之外，對符合條件的干細胞治療、免疫細胞治療（CAR-T、TCR-T等）、基因編輯治療等，指明了衛健系統下“院內技術轉化”的合規路徑。

《工作規范》在“818號令”基礎上，進一步規定了“生物醫學新技術”審批范圍，生物醫學新技術首先應納入《生物醫學新技術臨床研究備案指導清單》，同時還要滿足以下之一的條件：

一是個性化程度高，國內尚沒有使用同類機制原理的藥品獲得上市許可或者已啟動確證性臨床試驗；二是用于治療國家衛生健康委公布的《罕見病目錄》收錄的罕見病，國內尚沒有使用同類機制原理、針對相同適應癥的藥品獲得上市許可或者已啟動確證性臨床試驗。

醫療機構是開展生物醫學新技術臨床研究的主陣地，醫療機構的行政主管部門——國家衛健委也因此承擔此類新技術的相關審批和監管決策。

根據《工作規范》，國家衛健委負責全國生物醫學新技術臨床轉化應用審查批準和監督管理工作。

與此同時，《工作規范》還依據不同風險等級，給予不同類別新技術的相關臨床研究機構“獨家使用”年限，但臨床研究機構不得向受試者收取費用。

具體來說，高風險技術批準后5年內、中風險技術批準后3年內、低風險技術批準后1年內僅限在該技術的臨床研究機構（含多中心）內開展，各機構每年定期上報應用情況和安全性數據。

鑒于不同細胞治療產品在體外操作水平、生物學特性改變程度、安全風險存在較大差異，有業界人士表示，國際上也普遍采用基于風險的分級管理機制，對高危產品分配更多監管資源，并密切關注可能引發的新的臨床安全問題。

王楊陽長期在北京某三級醫院從事罕見病臨床研究工作。她對第一財經表示，“818號令”的最大貢獻是“明確責任邊界”。對于罕見病及其他領域的生物醫學新技術而言，若目標是成藥或器械，仍走藥監NMPA注冊路徑；若只是院內應用的高個體化技術，則由衛健委審批，后者在罕見疾病治療中占比更高。

“818號令”及相關配套措施落地在即，丁勝認為，生物醫學新技術創新和“院內轉化”將面臨更高的準入要求，而基于風險分級管理的邏輯和以患者獲益為導向的“院內轉化”將被鋪就合法合規的“快車道”，甚至高水平醫院有望實現院內治療的“自主造血”。

做“藥”還是做“技術”，企業如何抉擇？

“818號令”明確，生物醫學新技術是運用生物學原理、作用于人體細胞或分子水平、在中國境內尚未臨床應用的醫學手段。

一種受訪業界觀點認為，只要不是預期注冊為藥品或器械且符合倫理，市場主體就可以按技術路徑申請臨床研究和轉化應用；另一種觀點則認為，市場主體對于“技術”或“藥品”的自主選擇權更多應體現在臨床研究階段，但在臨床轉化階段則需要進行嚴格的劃分，從被動監管轉向主動分流和分類監管。

盡管存在前述觀點分歧，但業界普遍預判認為，大部分企業仍會繼續走藥品申報路徑。

“鑒于以藥品獲批上市，產品的穩定性、安全性和有效性和監管標準更明確，且更具商品化和規模化前景，絕大多數企業尤其是頭部企業可能會繼續走藥品申報路徑。”丁勝說。

藥品研發回報的確定性也體現在知識產權保護的維度上。《專利法》規定疾病診療方法不授予專利權。國家衛健委在《工作規范》解讀文件中提到，生物醫學新技術臨床轉化應用獲批后，需公布臨床應用操作規范，符合條件的機構和人員可以按規定使用。

至于最可能走“技術獲批”路徑的研發領域，在王楊陽看來，包括高度個體化、短期難以標準化的技術。例如定制化細胞/基因治療、特定干細胞或組織工程修復，以及需要院內完成復雜操作的罕見病功能驗證和診斷流程。

“很多醫生同時也是科研人員，他們有想法，有技術，有情懷，但過去不知道如何在藥品注冊路徑下完成轉化。衛健體系下新技術的申請材料側重臨床研究報告、適用范圍、不良反應和操作規范，強調多中心驗證，技術落地會相對更快。”她補充提到。

但市場主體能否走通“技術獲批”路徑，“818號令”如何更精準地惠及創新“無人區”，仍需要落地探索。

丁勝認為“818號令”的落地至少存在三方面挑戰：

一是與現有的、指導CGT領域新技術落地的地方性政策的銜接問題。“目前，海南等地已出臺了允許特定醫院對未以藥物獲批的創新技術臨床轉化和醫療服務收費的政策，至少近一年里，先后已有多個新技術步入臨床收費階段。這些通過地方上‘準818’政策獲批的新技術在‘818號令’實施后是否合法合規？如何推動央地政策銜接？”丁勝提出疑問。

二是“高度個性化”的定義困境和衛健與藥監體系的監管銜接。丁勝認為，按照“個性化程度高，國內尚沒有使用同類機制原理的藥品獲得上市許可或者已啟動確證性臨床試驗”的新技術納入門檻，新規偏向于面向個體化、差異化治療。但即便是自體CAR-T，其制備流程和作用機制也存在一定的普適性，進而有可能已有同類機制的藥品上市，所以“高度個性化”的定義仍待厘清。若一種創新療法同時符合衛健和藥監兩套評審體系，或給行業企業“監管套利”的空間。此外，衛健體系的監管能力和資源不足問題也應該予以重視。

三是醫療機構和行業企業參與意愿。他提到，“818號令”提高參與新技術臨床轉化的資質門檻和資金要求，這會導致一些中小企業難以入局，而針對 “獲益人群小”“高成本且高度個性化”的特定適應證市場，中小規模企業參與占比可能更高。

此外，根據“818號令”，實施生物醫學新技術臨床研究的機構必須是三級甲等醫療機構，國務院衛生健康部門對相關臨床研究機構實施備案管理。隨著“818號令”落地，三甲醫院在新技術研發中的主體地位得以確立，其合規創新和創收的路徑也將得到制度性保障。當醫療機構有望在推進生物醫學新技術產業化上展現出更大潛力時，一些業界人士擔憂“‘大三甲’醫院可能擠占行業中小型企業生存空間”。

對此，丁勝持否定態度。“無論是從維持高成本創新投入的資金來看，還是從推動跨區域、跨醫療機構的‘多中心獨立驗證’來看，均需要醫療機構與企業通過合作，實現風險共擔、利益共享。”