《自然》揭秘mRNA疫苗關(guān)鍵機(jī)制！有望助力更有效的癌癥疫苗誕生

在免疫系統(tǒng)中，CD8? T細(xì)胞負(fù)責(zé)識(shí)別并清除被病毒感染的細(xì)胞，以及異常增殖的癌細(xì)胞。但通常情況下，它們需要被抗原呈遞細(xì)胞“激活”才能發(fā)揮相應(yīng)的作用。其中，樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）是極其重要的呈遞細(xì)胞類(lèi)型。

無(wú)論是蛋白質(zhì)疫苗還是DNA疫苗，要想激活CD8? T細(xì)胞，幾乎都必須依賴(lài)一類(lèi)叫做cDC1的樹(shù)突狀細(xì)胞。這類(lèi)細(xì)胞能夠?qū)⑼鈦?lái)的抗原加工后展示在自己表面，進(jìn)而喚醒CD8? T細(xì)胞。長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)界認(rèn)為cDC1是激活CD8? T細(xì)胞不可或缺的核心角色。

然而，《自然》的一項(xiàng)新研究顛覆了這一認(rèn)知。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，mRNA疫苗激活CD8? T細(xì)胞的過(guò)程并不完全依賴(lài)cDC1細(xì)胞。同時(shí)，它的免疫激活范圍也可能比原本推測(cè)的要更廣。

原理上，mRNA疫苗主要通過(guò)信使RNA生物分子的形式傳遞指令，引導(dǎo)免疫細(xì)胞產(chǎn)生特定的蛋白片段，從而觸發(fā)免疫系統(tǒng)攻擊并摧毀攜帶這些蛋白的細(xì)胞。因此，mRNA疫苗可以被設(shè)計(jì)成產(chǎn)生腫瘤特有的蛋白片段，從而使T細(xì)胞能夠清除這些癌細(xì)胞。

實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了兩類(lèi)小鼠模型，它們分別缺失cDC1細(xì)胞和另一樹(shù)突狀細(xì)胞類(lèi)型cDC2細(xì)胞。結(jié)果令人驚訝，當(dāng)小鼠體內(nèi)沒(méi)有cDC1時(shí)，mRNA疫苗依然能有效激活CD8? T細(xì)胞；而當(dāng)cDC2缺失時(shí)，免疫激活作用也只是略有減弱。只有當(dāng)兩類(lèi)細(xì)胞同時(shí)缺失時(shí)，免疫激活反應(yīng)才徹底消失。

這意味著，mRNA疫苗同時(shí)啟用了cDC1和cDC2兩套系統(tǒng)。cDC2細(xì)胞傳統(tǒng)上被認(rèn)為是主要負(fù)責(zé)激活CD4? T細(xì)胞的“幫手”，但在這項(xiàng)研究中，它們展現(xiàn)出了激活CD8? T細(xì)胞的強(qiáng)大能力。

圖片來(lái)源：123RF

分析顯示，cDC1激活的T細(xì)胞更容易形成“終末效應(yīng)”表型，克隆擴(kuò)增更集中；而cDC2激活的T細(xì)胞則更偏向于“干細(xì)胞樣”的狀態(tài)，這可能有利于形成更持久的免疫記憶。但無(wú)論是哪一種激活方式產(chǎn)生的CD8+ T細(xì)胞，在纖維肉瘤小鼠測(cè)試中都可以有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。

此外，研究發(fā)現(xiàn)mRNA疫苗激活CD8? T細(xì)胞的方式，可以不依賴(lài)樹(shù)突狀細(xì)胞自身的MHC-I分子。MHC-I是細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，負(fù)責(zé)將抗原片段呈現(xiàn)在細(xì)胞表面供T細(xì)胞識(shí)別。

傳統(tǒng)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，樹(shù)突狀細(xì)胞必須自己制造并裝載抗原到自己的MHC-I上，才能激活T細(xì)胞。但研究發(fā)現(xiàn)，在mRNA疫苗接種后，樹(shù)突狀細(xì)胞直接從其他細(xì)胞，比如肌肉細(xì)胞或非造血細(xì)胞的表面“借用”了已經(jīng)裝好抗原的MHC-I復(fù)合物，整個(gè)搬到自己身上，再呈遞給T細(xì)胞。

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而這種更全面的免疫激活方式，也讓mRNA疫苗的實(shí)際表現(xiàn)要比預(yù)期的更強(qiáng)。過(guò)去認(rèn)為，mRNA疫苗注射后，抗原主要局限在注射部位和鄰近的淋巴結(jié)。但研究通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，除了注射側(cè)的淋巴結(jié)，在脾臟甚至腸系膜淋巴結(jié)中，都觀(guān)察到了T細(xì)胞的活躍增殖。這意味著，mRNA疫苗誘導(dǎo)的抗原信號(hào)能夠通過(guò)某種方式傳播到全身多個(gè)淋巴部位，實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)性的T細(xì)胞動(dòng)員。

綜合來(lái)看，這項(xiàng)研究不僅提升了對(duì)mRNA疫苗作用機(jī)制的理解，也為設(shè)計(jì)更高效、更廣譜的mRNA疫苗，尤其是癌癥治療疫苗提供了新的理論指導(dǎo)。

參考資料：

[1] Jo, S., Li, L., Thakur, C. et al. mRNA vaccines engage unconventional pathways in CD8+ T cell priming. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10353-6

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