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今天FDA的專家評審組針對默克公司molnupiravir開了鑒定會。結果對局外人來說也許有點意外，這個幾天前被炒得火熱的世界第一個抗新冠病毒口服藥，僅僅以微弱的多數13：10 得到了專家組的推薦，建議給與緊急使用授權。也就是說多達10位專家在權衡利弊之后，不認為這個藥物帶來的好處壓倒了風險。
這個結果意外也不意外，因為緊跟新冠治療熱點的人都知道，就在前幾天，默克公布了molnupiravir療效實驗的最終數據，結果是在癥狀出現5天內及時服藥的患者，轉重癥住院率和死亡率比對照組下降了30%，這個療效和他們兩個月前釋放的中期結果（48%）相比，縮水了小一半。
轉化成具體數字，就是這個藥物把原本的重癥死亡率從9.7%降到了6.8%，這個療效和戴口罩的預防作用就處于一個數量級了，還記得我們曾過一篇《新英格蘭醫學雜志》上的一個口罩的權威大數據試驗，是在孟加拉國做的，動員了30萬受試者，發現經常常規佩戴外科手術口罩能在群體水平把60歲以上老人的新冠感染率壓低34%。
整個鑒定會，專家組花了很多時間追問默克的高管為什么這個1500人的終結果和700人的中期分析結果差別如此之大。默克的高級科學家們絞盡腦汁之后的最好答案也就是我們不知道。
個人淺見，FDA的專家組這個問題有點不講武德，因為這好像是在問，連投兩次硬幣都是頭像朝上，但是第三次是國徽向上，為什么？
這個問題任何人都給不出絕對答案，只能說，隨機因素。
一般來說，中期分析都有嚴格的統計學的控制，既然他們根據中期結果就決定終止新病人的入組，直接向FDA提出緊急授權申請，那么就必然是看到了足夠的統計學證據，有很高的置信水平，推測終結果也必將顯著地支持這個有效的結論。
結果正是如此，終極療效的統計學意義依然顯著，但是療效改善的程度可就不好說了。在這個具體的例子里，它的保護率從接近50%的中期結果跌到了30% 。
人的生老病死，軀體朽壞，病原感染，肺炎血栓，從某種意義上都是生物乃至物理系統隨著時間的推移而從有序到無序，從涇渭分明到混沌不清的一個自然過程。而吃一片藥就殺毒退燒，消除病灶，從病病怏怏到神清氣爽，算是一種和自然規律逆向而行的手段，這大概就解釋了為什么新藥研發如此之難。
要想發現一個藥物在某個特定人群中的特效，如果是特別難治的病，就必須有特別好的運氣，方方面面因素的組合都剛好磨合到一個特別合適的火候，才有可能實現。比如中期試驗中300多人的服藥組，能有50%的保護率，也許是他們平均剛好有比較優良的對molnupiravir的代謝水平，他們免疫系統和病毒的纏斗剛好達到了一個合適的水平能讓藥物趁虛而入，等等，等等，各種看得見和看不見的因素綜合在一起才有這50%的保護率。這里面主要是藥物的機理大顯神威，但具體能拿到什么樣的療效，有隨機運氣的因素。
但是最終試驗分析的服藥組人數是700人，增加了一半，也就是新人的入組增加了各種不確定的因素，也許就把中期分析群體的各種走運成分給稀釋了，所以保護率的自然下降并不奇怪。統計學在這里的威力，只能是從樣本的隨機方差出發，給出一個中期分析和終極結果相關度的窗口而已，它無法戰勝隨機性對漂亮數據的搗亂行為。
從另一個角度說，經過了兩年流行病學和免疫學的熏陶后，可能很多人都知道了每一個統計量都有一個所謂的置信區間，經常是95%水平。它能夠衡量這個統計量的真實值終極值落在這個區間內的概率。既然置信區間是以觀測值為中心左右對稱的，那么在理論上就有這樣一種可能，一個中期結果比較差的試驗，在全部完成之后拿到終結果，它也許會落在置信區間的上半段，也就是說比中期結果還要好，和molnupiravir的情況相反，那么為何這種撞了大運的情況我們很少聽過？
這里面的一個思維誤區是，當人們看到一個差勁的中期結果后，很可能就根據Protocol而終止試驗了，永遠沒有完成的那一天，永遠看不到終極結果，那么這樣的絕處逢生意外驚喜當然就無福享受。
FDA專家組投票的依據是：收益和風險的比例是否高到了一定的程度。我們剛剛討論了療效，收益，也就是這個比例中的分子已經接近腰折了，而偏偏分母，也就是這個藥的風險有點大。這個風險的機理我們在討論過了，主要是三點：
該藥通過給病毒制造突變而搗亂它們的生理過程，那么會不會替病毒培養了變種？
該藥通過人體代謝后，有混入宿主DNA的機理和可能，會不會造成生育的毒性（在本次實試驗中，孕婦是不參與的，育齡病人得到了特別的咨詢和指導）。
如果有在宿主內誘變機理的話，它有致癌的可能性嗎？
在發布中期結果的時候，默克的研發副總裁反駁了這個藥有誘變機理和生育毒性的猜測，因為他們在動物和人體試驗中都沒有看到這個征兆。但是FDA專家說那是你們的工作做的不夠深入細致。
不檢測就不會有。
總之默克這個藥是高開低走，半年前的初步分析給人以滿滿的期待，兩個月前中期結果贏了一個滿堂彩，但是終結果就失望了，FDA的審核會中相當比例專家的負面意見，也部分印證了不少藥評家的擔心。
但另一方面也說明有實力和操守的公司是相當誠實和透明的。結果雖然失望但是丑媳婦照樣見公婆，哪怕讓自己的股值縮水。想到之前自媒體傳播的謠言，什么輝瑞作假被揭穿了，輝瑞的CEO被逮捕了，這樣的無稽之談是多么的可笑。
在硬指標上大藥廠是不可能作假的，但這并不等于CEO不能在合適的情況下有一點表揚和自我表揚。默克受挫后，觀察家的目光都集中在了輝瑞的抗新冠口服藥Paxlovid上。特別現在Omicron變體鬧得沸沸揚揚，所以媒體問輝瑞的老總他們這個藥對突變體如何。輝瑞CEO胸有成竹地說：早就想到了，我們研發這個Paxlovid時就把突變體的因素考慮進了設計思路。
也就是說Paxlovid是能抗突變體的，這沒錯，但是CEO先生也是借機宣傳了一把。因為抗病毒藥無非就是兩大類，核苷類似物干擾病毒核酸復制，這有瑞德西韋和司molnupiravir；酶抑制劑防止病毒成分的切割，包裝，成熟和出芽，這就是Paxlovid和抗流感的達菲。這些藥都不會被發生在病毒表面刺突蛋白上的突變所弱化，這是機理所致，輝瑞CEO把它說成了巧奪天工的設計，這有點戲說了。
FDA今天的評審會上還透露了一個令默克不安的信息：如果幾天后輝瑞的終結果特別好的話，他們可能考慮收回今天對默克molnupiravir的授權。
那么默克就只能偷偷寄希望于輝瑞的終極結果也和他們一樣，高開低走了?
這好像很不仗義，但是商場如戰場，人在藥廠身不由己。
就在默克宣布終極保護率從48%跌到了30%的時候，這是1.6倍的降低，輝瑞也比較低調地把Paxlovid年生產能力從五千萬提高到八千萬，這個提高也是1.6倍。
（圖片來自網絡）
參考資料：
https://www.fiercepharma.com/manufacturing/pfizer-boosts-paxlovid-manufacturing-capacity-as-merck-s-rival-covid-pill-sees
https://www.statnews.com/2021/11/30/fda-panel-narrowly-recommends-authorization-of-merck-covid-pill-after-day-of-tense-discussion/
END
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