日本學者發現新冠重癥化的遺傳學特征，基因變異對其影響大嗎？

有朋友提到Nature那篇論文，說日本科學家發現新冠重癥化的遺傳學特征。簡單說幾點。一這個論文首先讓我感到很震撼的一點是作者名單，好家伙居然有四五百個作者（圖1），光名字和研究單位就寫了整整八頁。

其實這個研究是日本參與的全基因組關聯研究（GWAS），收集了日本2020年4月至2021年1月的2393例病例和3289例正常對照，這些病例來自日本超過100家醫院，于是乎提供病例樣本的科室都列入了作者單位。從某種角度上來說有濫竽充數之嫌，但畢竟能上Nature這種事情，對于日本大多數醫護人員來說估計這輩子也就這么一次，不上白不上，下次去居酒屋喝酒時就可以吹牛逼了。「剛參加完一個國際新冠重癥研究」、「簡單發了篇Nature」。二說回研究本身，研究本身沒什么問題，畢竟是Nature認證的。研究人員通過GWAS，鑒定出一個位于DOCK2基因附近5q35的變異，而這個變異和65歲以下人群的重癥相關（OR=2.01）DOCK2（dedicator of cytokinesis 2，胞質分裂2）是一種RAC活化劑，參與趨化因子信號、I型干擾素產生和淋巴細胞遷移等生理活動。研究發現這個風險等位基因在東亞人出現較多，在歐洲人中罕見。具體來說，在日本人（JPT）、中國南方漢族（CHS）中攜帶這個基因的比例最高（10~15%），美洲一些特定人群（美國的墨西哥原住民、秘魯人）中有5%~10%，而其他民族比例非常低（圖2d）。

簡單來說，65歲以下攜帶這個風險等位基因的人，感染新冠后重癥風險大約是其他同齡人的2倍左右。研究人員還采用倉鼠進行了動物模型試驗，使用CPYPP抑制DOCK2功能后，倉鼠在感染后會出現更嚴重的肺炎，表現為體重減輕、肺水腫、病毒載量增加和I型干擾素反應失調等（圖3）。

研究人員認為，DOCK2可能在新冠病毒感染后的免疫反應和重癥化中起到重要作用，并且可能作為潛在的生物標記物，可以作為治療靶點進行下一步探索。三實際上，尋找新冠重癥相關基因從2020年就開始了。根據Nature Portfolio去年發的一個文章，至少有十幾個基因被發現可能與新冠重癥有統計學關聯。而這些研究目前主要是幫助我們了解新冠的感染和重癥機制，為研發疫苗、藥物提供更多的支持證據，但離它們能真正在臨床上發揮作用還有很長一段路要走。另外回到DOCK2突變本身。上面說過，日本人攜帶這個突變的比例較其他地區更高，但新冠的重癥化遠非一個基因就可以決定的，實際上在臨床上，變異體的致病力，以及感染者的年齡、基礎疾病情況和疫苗接種史等，對于判斷重癥風險的指導意義要大得多。我們可以看下日本真實世界的數據。這是日本第六波疫情（今年一二月份，Omicron為主要變異體）期間11萬名感染者的分析，包括不同年齡段、不同疫苗接種情況感染者的危重癥率/ 死亡率（圖4）。

（日本危重癥指的是使用呼吸機、ECMO或在ICU治療的病人）我們可以發現在日本30歲以下兒童和青年人中，感染后出現危重癥的幾乎沒有，而在60歲以下接種過三針疫苗的人群當中，僅有1例死亡。日本Omicron疫情期間的危重癥和死亡病例，主要還是集中在70歲以上未完成三針疫苗接種的人群。所以總的來說，DOCK2變異的發現，對于我們了解新冠重癥化機制是有很大幫助的，這類研究今后還會進行下去。但這并不代表攜帶這個基因變異就有很大概率會發展為重癥，重癥風險與上面說的其他因素關系更大。再進一步說，我個人認為目前市面上大部分面向健康人的基因檢測，臨床指導意義還是很有限的。